从救生药物和合成聚合物到各种先进材料，含有有机化合物的产品似乎无穷无尽，这在一定程度上要归功于区域选择性，这是化学反应中的一个特征，其中取代基被选择性地添加到有机化合物的特定位置。这有利于形成具有特定功能的所需产品。

用于精确设计有机化合物的一种著名的区域选择性反应是弗里德尔-克拉夫茨反应，该反应能够在苯环和酚环等芳香族化合物的特定位置上添加取代基。

在苯酚与亚胺的传统酸催化氮杂弗里德尔-克来福特反应中，取代反应通常发生在苯酚环的羟基(-OH)附近。这导致形成α-氨基苄基酚等邻位产物，其在农用化学品和药品的生产中具有重要意义。然而，在远离–OH的对位实现选择性取代具有挑战性，并且仅在少数底物中观察到。

在《ACSCatalysis》杂志上发表的一项新研究中，日本千叶大学科学研究生院的TakayoshiArai教授与硕士生RyoyaTajima先生和TakaakiSaito先生一起，通过开发酚与亚胺的通用对位选择性氮杂-弗里德尔-克拉夫茨型反应，取得了重大突破。他们的工作为快速、安全合成药物和先进材料开辟了新的可能性。

“到目前为止，还没有通用的方法来实现苯酚的对位选择性氮杂弗里德尔-克拉夫茨反应，”荒井教授强调了当前工作的新颖性。

在传统的氮杂-弗里德尔-克来福特反应中，邻位产物是在路易斯酸催化剂存在下形成的。研究人员面临的挑战是引导人们对对位取代产品的反应。为了解决这个问题，他们从早期的实验中获得灵感，在实验中他们观察到双(咪唑烷)吡啶(PyBidine)-金属络合物平台由于能够同时充当酸和碱催化剂，因此有潜力进行苯酚与亚胺的氮杂弗里德尔-克来福特反应。

在一系列测试中，研究人员在目前的工作中发现，PyBidine-Ni(OAc)2复合物表现出对对位取代产物的偏好。然后，他们用庞大的二苯乙基取代了PyBidine的苄基取代基，获得了“庞大的PyBidine”-Ni(OAc)2催化剂，该催化剂促进了高度对位选择性的氮杂-Friedel−Crafts反应，对位/邻位选择性高达99:1。

此外，在Sr(OAc)2添加剂存在下，3,5-二烷氧基苯酚与各种磺酰醛亚胺生成对位取代产物，对映体过量高达93%(手性纯度)。

通过采用DFT计算，研究人员发现这种区域选择性是由于3,5-二烷氧基酚的最高占据分子轨道(HOMO)和磺酰醛亚胺的最低未占据分子轨道(LUMO)的协同激活所致。

该反应始于苯氧化镍的形成，这增强了苯酚基团对位的反应性，这一过程称为HOMO活化。然后通过LUMO活化，磺酰醛亚胺通过大体积PyBidine-Ni(OAc)2催化剂上的氢键连接到该位置，从而形成最终产物。

这种HOMO-LUMO激活是切换药物、农用化学品和其他材料功能分子设计和开发区域选择性的关键。

实际上，这项研究是区域选择性反应领域迈出的重要一步，有利于未来在各个行业的应用。Arai教授总结道：“快速、安全的合成方法提高了食欲素拮抗剂的合成效率，预计将有助于环境友好和可持续的化学。

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标签：对位选择性反应