在《衰老杂志》最近发表的一项研究中，研究人员发现了可以逆转细胞衰老的化学药物组合。

研究：化学诱导重编程以逆转细胞衰老。图片来源：AnusornNakdee/Shutterstock.com研究：化学诱导重编程以逆转细胞衰老。图片来源：AnusornNakdee/Shutterstock.com

背景

表观遗传信息的丢失是真核生物细胞衰老的一个特征，导致基因表达的变化、细胞身份的丧失、线粒体功能障碍、炎症和细胞衰老，从而导致衰老和与年龄相关的疾病。

研究报告称表观遗传损失是可以恢复的。本研究的作者之前证明，哺乳动物中异位诱导的转录因子、八聚体结合转录因子4(OCT-4)、性别决定区Y-box2(SOX2)和Kruppel样因子4(KLF-4)(统称为OSK因子)可以通过恢复年轻的脱氧核糖核酸(DNA)甲基化模式、转录组谱和组织功能来逆转衰老，而不会丢失细胞身份。

关于该研究

在本研究中，研究人员设计了高通量细胞检测方法，可以区分年轻、年老和衰老的身体细胞，包括转录组衰老时钟和实时定量核细胞质区室化(NCC)检测，以鉴定可以在不改变基因组的情况下逆转衰老过程的化合物。

NCC系统的开发是为了识别能够逆转衰老和衰老影响的小分子。该系统设计高效，可对细胞健康和年轻基因表达模式进行高通量分析。

NCC报告系统被引入22岁捐赠者的人类成纤维细胞中，并进行实验来监测与年龄相关的核通透性变化。

传代40.0次导致衰老成纤维细胞在14天内不再生长，出现衰老细胞典型的形态变化，并且细胞周期调节因子p21(CDKN1A)转录物增加。

用多西环素处理成纤维细胞以激活OSK系统，并对NCC测定进行测试，以确定该系统是否能够识别基因组调控的表观遗传年龄逆转的影响。

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该方法可以利用慢病毒转导和基因本体(GO)分析来检测遗传诱导的表观遗传年龄逆转的后果。研究小组编制了一系列化合物，可以有效地将人类和小鼠体细胞转化为化学诱导多能干细胞(CiPSC)，并使用NCC测定对其进行评估。

研究人员使用VC6TF和C6NYSA作为基础重编程混合物，并补充增强剂[丁酸钠、α-酮戊二酸(α-KG)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)]，以提高iPSC效率。

评估了增强剂对VC6TF(鸡尾酒1或C1、丙戊酸、CHIR-99021、E-616452、反苯环丙胺和毛喉素)的影响，并纳入染色质重塑因子抑制剂来研究再生障碍和驱动因素。在所有鸡尾酒处理后进行免疫荧光以评估多能性相关基因的表达。

该研究评估了经过化学处理的细胞与老化的人类来源细胞以及OSK(MYC)诱导的小鼠和人类iPSC的基因表达模式。

使用京都基因和基因组百科全书(KEGG)、Reactome途径和HALLMARK基因组数据库进行基因集富集分析(GSEA)，以确定与化学疗法、衰老特征和OSK(M)诱导的iPSC之间的差异和相似性相关的途径。

进行了核糖核酸(RNA)测序(用于分析转录组图谱)、特征关联、转录组时钟和iPSC分析。

该团队研究了参与人类CiPSC生成早期阶段的分子，包括C1和C6NYSA(C4、CHIR-99021、Y-27632、E-616452、TTNPB和ABT-869)作为细胞重编程的基础混合物。

结果

研究小组发现了六种化学混合物，可以在不到一周的时间内恢复年轻的全基因组转录谱和逆转录组年龄，而不会像OSK过度表达那样损害细胞身份。

研究人员发现，小鼠和人类成纤维细胞等细胞中的OSK表达可以显着修复衰老细胞的表观遗传环境和基因表达模式。

在与发育、运输和定位破坏等衰老标记相关的20个上调最多的基因中，有11个通过OSK活性恢复到正常水平。

衰老导致细胞周期基因(包括p21)的信使核糖核酸(mRNA)水平发生微小但显着的变化。衰老过程中，多个细胞周期相关活动中的下调基因富集，20个变化最大的基因中有19个在OSK活动后恢复到正常限度，这表明OSK诱导在很大程度上抵消了衰老引起的年龄相关变化。

在NCC实验中检查的80种鸡尾酒中，VC6TF基线鸡尾酒在恢复NCC质量(年龄逆转的关键指标)方面最为成功。

在NCC信号传导的相关性分析和成像中，这六种鸡尾酒在统计学上改善了衰老细胞的区室化。所有六种重编程鸡尾酒也将NCC衰老细胞的估计实际年龄显着降低了数年。

从小鼠C1-3获得的鸡尾酒比从人类(C4-6)获得的鸡尾酒表现出更一致、更深远的抗衰老作用，对细胞转录组有影响。

化学鸡尾酒的抗衰老特性，特别是来自小鼠的化学鸡尾酒，与呼吸相关途径的上调有关，例如线粒体翻译和氧化磷酸化，以及减少缺氧和许多炎症相关途径，包括干扰素(IFN)和Janus激酶/信号转导器和转录激活剂(JAK-STAT)信号传导。

结论

根据研究结果，遗传学和化学手段可以在不消除细胞身份的情况下通过年龄逆转来实现返老还童。

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标签：细胞基因年龄