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在治疗疾病的众多方法中,控制细胞的基因表达无疑是最有效的方法之一。在过去的几十年里,科学家们想出了几十种创新策略,包括使用信使RNA(mRNA)“迫使”细胞构建特定的蛋白质。这些基于mRNA的疗法最近作为针对COVID-19等传染病的疫苗而备受关注。此外,它们在治疗癌症和遗传疾病方面具有巨大的潜力。
由于mRNA本身非常不稳定,很容易被体内的酶破坏,因此基于mRNA的疗法依赖于药物输送技术;其核心思想是将mRNA分子封装在纳米结构中并加以保护,使其能够安全地进入目标细胞。目前,最受关注的mRNA纳米载体是由含胺阳离子脂质或聚合物制成的,它们形成小的保护球,可以扩散到细胞中释放其货物。然而,现有的设计仍然面临稳定性问题,这会增加成本,并导致需要更高的剂量才能达到预期的效果。
在此背景下,日本的一个研究小组探索了替代胺基材料作为mRNA纳米载体的方法。在他们发表在《材料视野》杂志上的最新研究中,研究人员研究了三苯基膦(TPP)作为阳离子替代胺基以形成载mRNA胶束的潜力。
“磷基阳离子具有独特的离子特性,有利于与mRNA等阴离子相互作用,例如它们的电荷分布和与阴离子的结合力,这源于磷和氮之间的电负性差异,”领导这项研究的东京工业大学副教授YasutakaAnraku解释说。“此外,它的三个苯基部分促进了疏水相互作用,从而导致稳定的mRNA复合。因此,用TPP取代胺可以提高mRNA的传递效率,”他补充道。
为了验证他们的假设,研究人员使用聚乙二醇(PEG)、TPP和mRNA设计了聚合物胶束。首先,他们开发了一种高效的策略,用TPP取代PEG-聚(L-赖氨酸)共聚物中的胺基。由于疏水性和电荷分布,所得聚合物在富含阴离子的条件下自然自组装成核壳结构。此外,鉴于mRNA含有许多带负电荷的磷酸盐,正TPP基团会吸引它们自组装,从而确保大量且稳定的mRNA负载到胶束中。
他们通过综合分析(包括热力学、物理化学和计算方法)仔细评估和验证了他们的策略。此外,他们还使用小鼠模型测试了所提出的系统在体内向肿瘤细胞递送mRNA的能力。
Anraku强调说:“静脉注射后,含有TPP的胶束可显著提高mRNA的生物利用度,从而促进实体肿瘤中蛋白质的有效生产。”值得注意的是,实验表明,使用所提出的基于TPP的胶束而不是基于胺的胶束时,30分钟后血液中剩余的完整mRNA水平要高出几个数量级。同样,使用基于TPP的胶束时,肿瘤组织中的蛋白质表达要高出10倍以上。
总体而言,这种创新策略在mRNA治疗领域(包括靶向药物输送)具有很大的潜力。
Anraku表示:“鉴于聚合物胶束可以通过附着配体靶向特定组织,含有TPP的聚合物胶束可能成为跨各种组织传递mRNA的强大平台。”幸运的话,这项技术将为有效治疗人类最具挑战性的疾病铺平道路。
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