卡迪夫大学的研究人员报告发现，脑细胞发育障碍与精神分裂症和其他精神疾病的风险之间存在新的联系。

众所周知，遗传风险因素会扰乱许多此类疾病的大脑发育，但人们对这一过程的哪些方面受到影响却知之甚少。根据在《自然通讯》杂志上发表研究报告的科学家的说法，这项研究首次表明对大脑发育至关重要的特定细胞过程的遗传破坏与多种精神疾病的疾病风险相关(“调节神经元分化的转录程序在DLG2敲除的人类胚胎干细胞中被破坏，并富含精神分裂症和相关疾病的风险变异”)。

“基因表达的协调程序驱动大脑发育。目前尚不清楚哪些转录程序、哪些细胞类型在精神分裂症等神经精神疾病中受到影响。在这里，我们将人类遗传学与人类胚胎干细胞分化为皮质兴奋性神经元的转录组数据整合起来。我们确定了在体外和人类胎儿皮质中早期神经发生过程中表达的转录程序，这些程序在DLG2 -/− 系中下调 ，”研究人员写道。

“下调影响神经元分化和成熟，损害迁移、形态和动作电位的产生。这些程序中的遗传变异与神经精神疾病和认知功能相关，相关变异主要集中在功能丧失不耐受基因中。神经源性程序也与精神分裂症重叠……产前皮质发育期间活跃的通路也可能与成熟神经元功能障碍有关。

“我们从人类胚胎干细胞获得的数据，与对可用胎儿皮质基因表达数据、从头罕见变异以及神经精神疾病和认知的 GWAS(全基因组关联研究)统计数据的分析相结合，揭示了调节兴奋性皮质神经发生的转录程序的趋同性。”

这项研究由心理医学和临床神经科学部门的 Andrew Pocklington 博士和前卡迪夫大学神经科学和心理健康研究所、现基尔大学的 Eunju Jenny Shin 博士共同领导。

“遗传因素在决定一个人患精神疾病的风险方面发挥着重要作用。揭示受这些遗传风险因素影响的生物过程是了解疾病原因的重要一步，”波克林顿说。

“为了真正了解精神疾病的根本原因，我们专注于研究脑细胞的发育，”Shin 补充道。“通过这种方法获得的知识最终可能有助于指导新疗法的开发，或者有助于解释为什么有些人对某些治疗有反应，但对另一些治疗没有反应。”

科学家们利用人类多能干细胞在体外研究了人类脑细胞的诞生和早期发育(神经发生)。他们在体外和人类胎儿大脑中鉴定了几组在神经发生过程中开启的基因 ，每组似乎都发挥着独特的功能作用。研究人员发现，导致精神分裂症和其他精神疾病的遗传风险因素高度集中在这些群体中。

Shin 表示，“体外实验表明，当这些组的激活被破坏时，发育中的脑细胞的形状、运动和电活动就会发生改变，从而将这些特性的变化与疾病联系起来。”

与这些基因破坏相关的疾病包括早发疾病(发育迟缓、自闭症和多动症)和晚发疾病(双相情感障碍、重度抑郁症)，一般认为早期大脑发育的破坏并不对其起重要作用。

这就提出了一个问题：这些在出生前很久就被开启的基因中的一些是否在以后的生活中仍然保持活跃，并有助于成熟的大脑功能，从而可能成为治疗的目标。

波克林顿指出：“之前的研究表明，成熟脑细胞中活跃的基因富含导致精神分裂症的常见遗传变异。” “这种富集大部分是由早期发育基因组捕获的，这些基因组似乎包含更大的常见遗传风险因素负担。

“这表明，一些在产前早期大脑中首次开启的生物通路可能在以后的生活中仍然活跃，这些通路中的遗传变异通过破坏发育和成熟的大脑功能而导致疾病。”

他解释说，需要开展进一步的工作来绘制出不同精神疾病所扰乱的全方位发育过程，并探索它们对大脑的长期影响。

Shin 说：“尽管还有很多问题有待揭示，但我们的研究结果为了解精神分裂症等精神疾病的发育起源提供了宝贵的见解。”

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