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一种犬胆囊疾病会导致异常粘液积聚,类似于人类囊性纤维化 (CF) 患者所见的情况,这是由于人类 CF 相关基因表达不当引起的。这一发现可能对人类 CF 患者以及 CF 动物模型都有影响。
这种疾病,即胆囊粘液囊肿,是由粘稠、脱水的粘液缓慢积聚引起的,粘液会干扰正常的胆囊功能,最终导致阻塞和破裂。粘液囊肿主要见于纯种狗——在美国,最常见的是设得兰牧羊犬,而在英国,边境梗犬受影响最大。
“我们实际上只是在大约 20 年前才开始在少数品种的动物身上发现这种疾病,”北卡罗来纳州立大学小动物内科教授、这项研究的通讯作者 Jody Gookin 说。“引起我注意的是这些胆囊与 CF 动物模型中的胆囊非常相似。”
人类 CF 患者体内产生的粘稠且无法移动的黏液源于 CFTR 基因的缺陷,该基因负责在上皮细胞中沉积通道,然后分泌氯化物和水。这些通道润滑细胞表面,使黏液保持湿润和可移动。在 CF 患者中,这些润滑通道的缺失意味着黏液会脱水并堵塞肺部和肠道。但在人类患者中,胆囊不会充满脱水黏液。
“目前还没有记录显示任何非人类物种中自然发生 CF 的案例,”Gookin 说道。但当研究人员通过敲除 CFTR 基因在动物模型中研究 CF 时,这些动物通常会出现我们在患有粘液囊肿的狗身上看到的胆囊病变。“这让我们怀疑患有粘液囊肿的狗是否发生了 CFTR 突变——但事实并非如此。它们确实发生了 CFTR 功能障碍。”
Gookin 对 8 只胆囊粘液囊肿形成的设得兰牧羊犬的血液进行了全基因组测序,并将 CFTR 基因变异的位置和频率与 12 个品种中 115 只粘液囊肿形成风险高的狗和 340 个品种中 2,519 只粘液囊肿形成风险低的狗进行了比较。两组之间没有显著差异。此外,患有粘液囊肿的狗并没有在 CF 患者的位置发生 CFTR 突变。
“这意味着这些狗以某种方式患上了 CFTR 通道功能障碍,而这种障碍并不是由基因缺陷引起的,”Gookin 说。
“这可能是由于其他基因和环境因素影响了 CFTR 功能。我们下一步将研究这些狗的整个基因组,看看是否有其他突变可能是一个因素——它们的基因组中是否有其他东西使它们容易患上这种疾病。
“对我来说,最令人大开眼界的是,有可能患上一种不是由 CFTR 基因突变引起的 CF 类疾病。确定患有粘液囊肿的狗的 CFTR 功能障碍的根本原因对人类具有重要意义,因为类似的因素可能会导致 CF 类疾病——或者揭示 CF 的新治疗目标。”
研究技术人员 Jenny Holmes 和 Stephen Stauffer、兽医学生 Nicole Torres-Machado、前兽医学生 Bryanna Meredith、博士后学者 Michael Vandewege、放射科医生 Gabriela Seiler、小动物外科医生 Kyle Matthews 和兽医学院院长 Kathryn Meurs 是北卡罗来纳州立大学的合著者。明尼苏达大学圣保罗分校的 Steven Friedenberg 和密苏里大学哥伦比亚分校的 Lane Clark 也参与了这项工作。
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