首次确定了肌萎缩侧索硬化症(ALS)和多种其他神经退行性疾病的关键参与者的结构。神经细胞中TARDNA结合蛋白43kDa(TDP-43)的异常聚集是ALS的明确病理标志。这一发现可能有助于有针对性地开发新的医疗干预措施和诊断测试，鉴于目前尚无针对这些病症的疾病缓解疗法，并且不可能进行早期诊断，这是一项突破。

这项工作发表在《自然》杂志上，论文为“StructureofpathologicalTDP-43filssfromALSwithFTLD”。”

TDP-43存在于全身的健康细胞中，但它在ALS患者的大脑中聚集在一起形成“聚集体”。尽管科学家们已经意识到这一点有一段时间了，但由于TDP-43聚集体的分子结构尚不清楚，将这些信息转化为治疗方法的潜力受到限制。

现在，研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)确定了一名患有FTLD的ALS患者的额叶和运动皮层中聚集的TDP-43的结构，以及另一名具有相同诊断的患者的额叶皮层的结构。。

本研究中观察到的TDP-43结构在两个人大脑不同区域的样本中是一致的，但与之前试图在试管中重建TDP-43聚集体的研究中看到的结构不同。

这些发现揭示了以前未见过的结构特征，例如丝状双螺旋形折叠。更具体地说，作者指出，在大脑区域和个体中都发现了包含单个原丝的类淀粉样蛋白丝结构。他们写道，有序的细丝核心“跨越TDP-43低复杂性结构域中的残基282-360，并采用先前未描述的双螺旋形折叠，这与体外形成的TDP-43细丝没有相似之处。大量的甘氨酸和中性极性残基促进了许多转角并限制了β链长度，从而导致与交叉β淀粉样蛋白结构相关的β片层堆积的缺失。”

此前人们认为TDP-43的相互作用与与其他神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)相关的类似蛋白质类似。然而，这项研究表明TDP-43的聚集可能导致不同的疾病机制。

这些独特的结构特征意味着大脑中的TDP-43可能与诊断工具和药物产生独特的相互作用。这些差异可以解释为什么目前基于与其他神经退行性疾病相关的类似蛋白质的诊断化合物在诊断ALS方面效果不佳。

该研究为使用专门针对TDP-43结构特征(包括负责聚集的结构特征)的化合物开发治疗方法提供了新的可能性。

MRC实验室小组组长BenjaminRyskeldi-Falcon博士指出：“目前还没有针对ALS和其他与TDP-43相关疾病的诊断或治疗方法，开发这些方法的第一步是更好地了解TDP-43本身。”英国剑桥的分子生物学“现在我们知道了聚集的TDP-43的结构是什么样的以及它的独特之处，我们可以用它来找到更好的方法来早期诊断疾病。我们很高兴能够在我们的实验室中使用这个蓝图来开始识别与TDP-43独特位点结合的化合物，目的是识别潜在的治疗方法以供进一步研究。”

“我要特别感谢ALS患者及其家人，他们捐献了自己的大脑用于研究，帮助我们更好地了解这种可怕的疾病，”里斯凯尔迪-法尔肯补充道。

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