20世纪80年代末，科学家开发了一种治疗急性髓系白血病(AML)(一种血癌)的新方法。这种疗法被称为分化疗法，对许多患者来说相当于真正的治愈。该疗法的作用是触发“卡住”癌性的细胞继续发育和成熟，从而产生不同的、非致病的类型。

不幸的是，这种治疗仅适用于一小部分患有该疾病特定亚型(称为急性早幼粒细胞白血病(APL))的患者。“很长一段时间以来，它被视为一次性的，”宾夕法尼亚大学兽医学院助理教授M.AndresBlanco博士说。

现在，Blanco和同事已经确定了一种触发AML分化的新方法，根据发表其研究的团队的说法，这种方法有可能治疗更广泛的AML患者(“KAT6A和ENL形成一个表观遗传转录控制模块，以驱动关键的白血病基因表达程序”)在癌症发现中。

他们的研究确定了一种调节AML细胞分化过程的酶。在细胞系和动物模型中，研究人员发现抑制这种酶，特别是与其他抗癌疗法联合使用，会促使AML细胞失去与侵袭性生长相关的特性。这些细胞也开始退出细胞周期，走向成熟为新的细胞类型。

“表观遗传程序在急性髓系白血病(AML)中失调，有助于强化分化停滞的致癌状态。为了确定AML细胞命运的关键表观遗传调节因子，我们在AML细胞中进行了以分化为重点的CRISPR筛选，”研究人员写道。“

该筛选将组蛋白乙酰转移酶KAT6A确定为骨髓分化的新型调节因子，可驱动关键的致白血病基因表达程序。我们证明KAT6A是新描述的转录控制模块的启动子，其中KAT6A催化的启动子H3K9ac与乙酰赖氨酸阅读器ENL结合，ENL反过来与染色质因子网络合作诱导转录延伸。

“KAT6A的抑制在体外和体内都具有很强的抗AML表型，这表明KAT6A小分子抑制剂对于AML的单一或组合分化治疗可能具有很高的治疗意义。”

“AML通常预后较差，五年生存率低于50%，”该研究的资深作者、共同通讯作者Blanco说。“如果这样的方法与其他疗法相结合，可以降低癌症的侵袭性，那就值得注意，并且可以帮助很多患者。”

寻找候选人

所有细胞都源自干细胞，遵循不同的分化途径达到最终的命运。布兰科的实验室对细胞身份的表观遗传调控特别感兴趣。换句话说，除了生物体DNA序列之外的因素如何影响细胞的成熟。

“从表观遗传学的角度来看，基因组中的每个细胞都具有相同的DNA，除了任何罕见的突变，但可以承担完全不同的功能，”Blanco继续说道。“这怎么能发生，真是太神奇了。”

急性髓系白血病(AML)是一种血癌。对人类血涂片中的原始细胞或白血病细胞进行10倍显微镜检查。

急性髓系白血病(AML)是一种血癌。对人类血涂片中的原始细胞或白血病细胞进行10倍显微镜检查。[MdArifulIslam/盖蒂图片社]

了解APL患者分化治疗的成功后，Blanco及其同事旨在更广泛地了解哪些分子参与了AML细胞分化的表观遗传调控。为了选择候选者，他们使用CRISPR-Cas9系统进行了筛选，该系统可以引导与细胞中特定蛋白质相关的RNA片段，导致它们被删除，然后以一种可以使用各种分析进行评估的方式影响细胞功能。在这种情况下，他们正在寻找删除后会影响细胞分化的蛋白质。

KAT6A是筛选出的影响细胞分化的蛋白质之一，它是一种被称为组蛋白乙酰转移酶的酶，它对DNA进行修饰，有助于从表观遗传学角度激活基因表达。尽管之前没有在AML背景下研究过KAT6A，但当研究人员查看癌症患者基因表达数据的数据库时，他们发现AML患者的KAT6A水平高于任何其他类型癌症或未患癌症的患者。

研究人员进一步了解其活性后，从人类AML细胞系中消除了KAT6A，并发现细胞生长速度更慢。当他们操纵细胞使其具有较低水平的KAT6A时，分化标记物就会增加，这表明该酶在某种程度上在细胞分化过程中设置了障碍。

为了了解KAT6A在动物体内的作用，研究人员在AML细胞系中阻断KAT6A，然后将其转移到免疫缺陷小鼠体内。他们发现，与接受含有该蛋白的AML细胞的小鼠相比，接受KAT6A敲除细胞的小鼠的疾病生长速度较慢，并且寿命更长。

识别机制

现在，Blanco和他的团队确信KAT6A通过阻止分化来支持AML生长，他们的目标是确定为完成该任务而采取的步骤以及与其相互作用的其他分子。作为一种组蛋白乙酰转移酶，KAT6A可以对组蛋白(DNA缠绕的蛋白质)添加三种不同修饰中的一种。当研究人员仔细观察与白血病相关的基因时，他们发现这三个基因之一，H3K9ac，通常与基因的开启或关闭有关。

在搜索了包含大量有关哪些基因在功能上相关并与癌细胞增殖和存活相关的信息的数据库后，他们发现了一种名为ENL的蛋白质，该蛋白质在接受乙酰基修饰(与KAT6A相同的修饰)后与H3K9ac结合。催化。“肯定有人‘啊哈!’”当我们搜索这个数据库的那一刻，”布兰科指出。

这一发现帮助研究人员了解KAT6A是所谓的“写入器”，它“写入”H3K9ac的修改，而ENL是“读取器”，接收该修改并对其采取行动。Blanco表示：“KAT6A为ENL的工作奠定了基础。”

有了对AML分化调控的新认识，研究小组希望继续试验抑制KAT6A，看看是否可以创造出一类新的分化疗法——可以治疗更多类型的AML患者。

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