西班牙国家癌症研究中心(CNIO)和生物医学研究所(IRB巴塞罗那)的研究人员确定了异聚氨基酸转运蛋白(HAT)蛋白家族的一个成员的结构，该蛋白在细胞间转运氨基酸膜。他们的研究证明了HAT家族蛋白的结构和突变如何与功能相关，以及与癌症和阿尔茨海默病等疾病的潜在参与。新发现可以提供见解，帮助科学家确定涉及HAT转运蛋白的疾病的治疗方法或诊断工具。

“冷冻电子显微镜的结构解析与分子动力学计算和功能研究相结合，提供了一个具有巨大潜力的实验平台，使我们能够解开氨基酸转运蛋白的功能，”氨基酸负责人ManuelPalacín博士指出。巴塞罗那IRB酸和疾病转运蛋白实验室、巴塞罗那大学教授、CIBERER单位负责人。“在这种情况下，我们应用这项技术来识别导致这些蛋白质运输某些氨基酸而不运输其他氨基酸的分子机制。”

Palacín与CNIO的第一作者CarlosRodriguez博士在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表了一篇题为“中性氨基酸异聚转运蛋白的底物特异性的结构基础”的论文，报告了他们的研究结构生物学项目及其同事总结道：“在这里，我们发现了控制中性氨基酸转运蛋白HAT家族内底物特异性的分子机制，并为LAT2/CD98hc中改变底物特异性并与多种病理相关的突变提供了结构基础。”。

作者指出，氨基酸代表生命的基本组成部分，并在细胞代谢中发挥核心作用。氨基酸进出细胞的运动要归功于嵌入细胞膜中的门，这些门由HAT家族等蛋白质形成。研究人员写道：“氨基酸跨质膜的运输在生理学中发挥着核心作用。”“……细胞内和细胞外氨基酸浓度的失调与病理状况有关。”

跨质膜的氨基酸转移是由特定的转运蛋白介导的，这些转运蛋白结合并将这些分子从细胞外介质转运到细胞内，反之亦然。这是HAT蛋白家族成员发挥的作用。尽管HAT蛋白在结构上实际上是相同的，但一些蛋白转运某些氨基酸，而不转运其他氨基酸，从而赋予该家族的每个成员特定的功能，例如参与细胞生长;在癌症、神经元功能和有毒物质的运输等疾病中发挥作用，并参与可卡因等物质的成瘾。此外，科学家评论说，

科学家指出，中性氨基酸的HAT转运蛋白(称为LAT1/CD98hc、LAT2/CD98hc和Asc1/CD98hc)尤其引起了科学界的兴趣，因为一些突变与人类疾病有关。例如，科学家们指出，LAT2/CD98hc内的突变和变异与年龄相关性听力损失(ARHL)、白内障和自闭症有关，而这种HAT的过度表达也与某些类型的癌细胞的化疗耐药性有关。出去。

是什么赋予了HAT特异性和功能多样性，目前尚不完全清楚，因此为了尝试获得更深入的了解，科学家们应用了新技术来研究HAT蛋白的3D结构。“用于确定蛋白质结构的经典技术，例如使用X射线的技术，对于嵌入生物膜中的蛋白质的成功有限，因此许多问题仍未得到解决，”合著者OscarLlorca博士说。CNIODNA损伤反应大分子复合物组组长，该中心结构生物学项目主任，国际冷冻电镜专家。在他们的研究中，该团队使用这项技术，结合计算模型和HAT突变体的设计，观察HAT蛋白家族成员之一的结构，

冷冻电子显微镜使研究人员能够以原子分辨率可视化蛋白质的结构，并确定这些蛋白质与氨基酸结合的口袋，以及这种识别发生机制的细节。原子细节表明，这些蛋白质中只有少数残基决定了它们结合的氨基酸，从而决定了它们的特定功能。此外，该研究还证明了该家族不同成员中这些位置上的某些残基对其他残基的取代如何负责改变某些氨基酸而非其他氨基酸的识别和运输的特异性。

科学家们写道：“我们在底物结合腔内和附近保持底物结合位点构象的区域中确定了中性氨基酸HAT的底物特异性决定因素。”“我们揭示了底物结合口袋和附近区域中存在的一些残基决定了底物偏好，并且我们演示了如何将几种HAT的底物偏好相互转换。此外，位于底物腔一定距离但其结构严重影响底物结合位点构象的区域也调节底物偏好。”研究小组还发现HAT该区域的突变与ARHL和白内障有关。

鉴于这些新数据，研究人员现在面临的挑战是寻找新的疗法和诊断工具来治疗涉及HAT氨基酸转运蛋白的疾病，特别是那些造成严重健康问题的疾病，例如癌症和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。这项研究的结果现在将有助于开发能够作用于这些蛋白质特定区域的化合物，并治疗它们所参与的疾病。

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