线粒体通常被称为“细胞的动力室”，因其作为能量供应者的作用而闻名，但这些细胞器对于维持我们的整体健康也至关重要。线粒体应激与衰老和年龄相关疾病(包括神经退行性疾病)有关，但人们对这种线粒体应激信号传导背后的分子机制了解有限。现在，斯克里普斯研究中心科学家的一项研究揭示了这一过程中的重要一步。

这项新研究于2023年8月7日发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，展示了线粒体蛋白结构如何对于激活细胞的综合应激反应(ISR)是必需的，ISR是帮助我们的细胞保持健康的关键途径。研究人员相信，这种由一种名为DELE1的蛋白质组成的线粒体结构可以作为未来治疗年龄相关疾病的靶标。

“了解这一信号通路的分子细节可能有助于我们开发针对一系列疾病的治疗方法，例如神经退行性疾病、癌症和心脏病，”第一作者、该实验室的博士后研究员杨杰博士说。斯克里普斯研究中心的加布里埃尔·兰德。

为了维持细胞功能和健康，线粒体必须不断感知和响应压力源，例如病毒感染和缺铁。然而，随着人们年龄的增长，他们这样做的能力会下降。

“就像我们身体的其他部分一样，线粒体会老化，生产力也会稍微降低，”斯克里普斯研究所卢克·怀斯曼实验室的研究生、合著者凯尔西·巴伦说。“当线粒体生产力丧失时，你的细胞就没有足够的能量来对抗不同的压力源，许多人认为这是神经退行性变的主要触发因素。”

线粒体应对压力的一种方法是激活ISR。此前的研究表明，DELE1蛋白参与激活这种整合应激反应，但在此之前，人们对该蛋白的分子结构知之甚少。表征DELE1的结构是理解和治疗与线粒体应激相关疾病的关键一步。

研究人员重点关注了DELE1的一个片段(C末端)，已知该片段积极参与ISR的启动。当他们分离出这个片段时，他们惊讶地发现它比预期重得多，这表明该蛋白质片段的多个拷贝结合在一起。研究小组使用电子显微镜表明，这种蛋白质复合物(或寡聚物)是一个高度对称的圆柱体，由八个相同的片段组成，换句话说，是一个八聚体。

“完全出乎意料的是，它形成了如此大的寡聚结构，”该研究的共同高级作者、斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学系教授加布里埃尔·兰德博士说。“它有点像两只四足蜘蛛，它们的腿交织在一起形成这种灵活的圆柱形结构。”

研究人员捕获了超过12,000张八聚体的电子显微镜图像，然后使用算法生成了三维结构模型。然后，通过观察结构中不同氨基酸(蛋白质的组成部分)的位置，他们能够识别哪些氨基酸参与结合和组装八聚体。

为了测试DELE1的这种寡聚化是否是激活ISR所必需的，研究人员随后在一些关键氨基酸中引入了突变，这会破坏DELE1结合在一起的能力。当他们培养含有这种突变的、不可寡聚化的DELE1版本的细胞时，这些细胞无法激活ISR——这表明寡聚化对于激活这种应激信号通路至关重要。

研究人员说，下一步是找到利用这种结构信息来操纵这些途径的方法——特别是在不同的疾病和病症中。

“知道这个寡聚步骤是一个潜在的调控位点，为我们提供了潜在药物开发的平台，”共同资深作者、斯克里普斯研究中心分子医学系教授LukeWiseman博士说。“我们认为，针对这一途径有可能改善各种不同疾病的结果。”

除了JieYang、KelseyBaron、LukeWiseman和GabrielLander之外，“DELE1寡聚化促进整合应激反应激活”研究的作者还包括ScrippsResearch的DanielE.Pride、AnetteSchneemann、WenqianChen和AlbertS.Song;以及加州大学旧金山分校的郭晓燕、乔瓦尼·阿维莱斯和马丁·坎普曼。

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