每年，全球有超过200万人患有危及生命的侵袭性真菌感染。即使患者接受治疗，这些感染的死亡率也很高。

烟曲霉是免疫系统受抑制人群中最常见的侵袭性真菌感染病因，每年全球约有10万人因此死亡。治疗失败和真菌对现有药物的耐药性导致治疗效果不佳。

密歇根州立大学研究人员领导的一项新的多机构研究描述了真菌如何适应重组细胞壁，从而有效地阻止目前的抗真菌药物。这一新信息为设计更有效的抗真菌药物用途提供了机会。研究结果于7月31日发表在《自然通讯》杂志上。

“为了改进抗真菌药物的使用和开发新的抗真菌药物，我们需要了解目标，”密歇根州立大学化学系首任CarlH.BrubakerJr.特聘副教授兼这项研究的主要作者TuoWang说道。“这不容易做到，因为细胞壁非常复杂。”

该研究还被选为《自然通讯》最近在微生物学和传染病领域发表的50篇最佳论文之一，并被列入该期刊的“编辑亮点”名单。

王和他的团队相信，通过这项研究，他们为制药公司调整或结合现有的抗真菌药物以帮助克服以前的局限性奠定了基础。

在Vermaas实验室创建的这个模拟中，通过成像技术识别的小分子在细胞壁中聚集，在暴露于杀菌剂时增强保护结构。图片来源：模拟改编自《自然通讯》(2024年)。DOI：10.1038/s41467-024-50799-8

细胞重塑

抗真菌药物靶向真菌细胞壁中的分子，细胞壁是一种柔韧但坚硬的外层，为细胞提供保护。通过破坏保护结构，药物杀死真菌细胞，从而控制真菌感染。

棘白菌素是最新的抗真菌药物家族之一，其靶向的是细胞壁中称为β-葡聚糖的重要组成部分。这种攻击应该是有效的，但真菌是一种特殊的生物，它们已经进化出重建和加固细胞壁结构的生存策略。

在新报告中，王和他的同事确定了细胞壁在暴露于棘白菌素后原子的配置。为此，他们使用了生化分析和最先进的成像技术，包括固态核磁共振、动态核极化、透射电子显微镜和原子力显微镜。

随后，他们与密歇根州立大学能源植物研究实验室(PRL)的一个团队分享了研究结果。PRL团队开发了分子动态模拟，以说明真菌细胞壁在数小时至数天内发生的纳米级变化。

“核磁共振告诉我们物质正在发生反应，但没有图像，”PRL助理教授JoshVermaas说道。他还隶属于密歇根州立大学生物化学和分子生物学系和分子植物科学项目。

Vermaas是这项研究的合著者，他与PRL的研究员DaipayanSarkar一起进行了研究的模拟部分。

“我们创建了具有视觉吸引力的图片，展示了分子如何在纳米尺度上聚集在一起，模拟了我们无法获得的分子细节，”维尔马斯说。

研究小组发现，当真菌暴露于棘白菌素时，它们会通过对其细胞壁成分的结构和组织进行特定改变来提高其存活几率。特别是，随着β-葡聚糖浓度的下降，真菌会迅速增加不同但相关的分子的存在，以再生和保持细胞壁的完整性。

此外，半乳甘露聚糖和半乳糖氨基半乳聚糖等多糖结构被重新组合，以增强膜中聚合物网络的刚性和疏水性。

王教授说：“我们发现超分子组装体已经完全改组。这种动态舞蹈在化学和纳米尺度上展开，使细胞壁更坚固但更柔韧，确保在压力下生存。”

真菌对药物的反应不仅增加了细胞壁的强度和弹性，而且新的结构在许多情况下还消除了药物靶标。这使得药物对真菌扩散无效。

“生物学是疯狂的，”维尔马斯说。“进化的压力使得这些机制得以发展，但是我的天啊。真菌是如何发现这一点的?”

真菌孢子在环境中无处不在，但健康人的免疫系统可以将孢子从体内清除。然而，免疫系统受损的人容易受到孢子的侵袭。这意味着，例如，接受癌症治疗、器官移植或与艾滋病和新冠肺炎等其他疾病作斗争的人将更难清除入侵者。

在人体中，真菌会在肺部扎根，并长出称为菌丝的长而分枝的结构，深入肺组织。虽然药物或手术可以缓解感染，但一旦感染，几乎不可能消除。

目前市场上只有四类抗真菌药物，每类药物都受到真菌进化障碍的限制，例如本研究中发现的这种药物。王说，这就是为什么现在比以往任何时候都更需要有效的抗真菌药物。

王教授说：“我们正在进行基础科学研究。现在我们了解了真菌如何在抗真菌治疗中存活下来，这些知识将有助于开发新药。”

参与这项研究的还有密歇根州立大学的IshaGautam和Shi-YouDing、美国国家高磁场实验室的FredericMentink-Vigier、太平洋西北国家实验室的AndrewLipton、巴黎城市大学的ThierryFontaine、克里特大学的Jean-PaulLatgé和路易斯安那州立大学健康科学中心的PingWang。

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