癌细胞可以通过利用通常有用且普遍存在的粘蛋白分子来逃避人体的免疫防御。现在，斯坦福大学的研究人员设计了一种生物分子，可以专门从癌细胞中去除粘蛋白，这一发现可能在未来的癌症治疗中发挥重要作用。

粘蛋白是糖衣蛋白，其主要功能是保护身体免受物理伤害和病原体的侵害。但癌细胞可以利用粘蛋白来帮助它们生存。从癌细胞中切除粘蛋白是一种看似合理的疗法，但粘蛋白以多种形式存在于哺乳动物体内的每个细胞中，因此不加区别地针对粘蛋白可能会产生不可预见的副作用。

斯坦福大学领导的研究小组设计的解决方案本质上是一种基于酶的剪刀，由粘蛋白酶(一种专门切割粘蛋白的蛋白质切割酶(称为蛋白酶))组成，与靶向癌细胞的纳米体(一种抗体片段)融合在一起。)。这种由两部分组成的生物分子选择性地靶向并仅修剪与特定癌细胞相关的粘蛋白。

这项研究在实验室培养的人类癌细胞和模拟人类乳腺癌和肺癌的小鼠研究中进行，发现生物分子治疗显着减少了肿瘤生长并提高了生存率。他们的研究结果发表在8月3日的《自然生物技术》杂志上，具有广泛的应用，因为粘蛋白与许多疾病有关，包括囊性纤维化、呼吸道疾病和病毒。

“我们发现，我们可以将这种粘蛋白酶靶向癌细胞，用它来去除这些癌细胞中的粘蛋白，并且具有治疗效果，”斯坦福大学学院的AnneT.和RobertM.Bass教授、资深作者卡罗琳·贝尔托齐(CarolynBertozzi)说。人文与科学学院。

研究生学者Gabrielle“Gabby”Tender是这项研究的共同主要作者，与两名前Bertozzi实验室研究人员——霍华德休斯医学研究所(HHMI)珍妮莉亚研究园区的小组组长KayvonPedram和加州理工学院的博士后学者D.JudyShon一起。

当好的粘蛋白变质时

尽管癌细胞将粘蛋白用于邪恶目的，但粘蛋白通常是好的。但当粘蛋白变质时，那就很糟糕了。

“粘蛋白在整个身体中发挥着重要作用，例如在我们的肠道和肺部形成粘液，并保护我们免受病原体侵害，”泰德说。“癌症将这一自然过程调至11，劫持粘蛋白的功能来保护自身并扩散至全身。”

这项研究调查了粘蛋白与促进癌症进展相关的两种功能。第一个帮助细胞在自由漂浮的“低粘附”环境中生存。

“癌症在体内转移和扩散——癌细胞脱落，漂浮到身体的另一部分，然后扎根，”贝尔托齐说。“移动的癌细胞需要在低粘附环境中生存。大多数细胞不能，但被粘蛋白修饰的细胞可以。”

第二个功能是与检查点受体结合，检查点受体本质上是检查体内细胞的免疫系统看门狗。一些癌细胞用粘蛋白装饰其细胞表面，这些粘蛋白涂有特定的糖，与这些受体结合得特别好。当这种糖修饰的粘蛋白与检查点受体结合时，就表明癌细胞不是威胁，并会阻止人体的免疫反应。

“这会导致免疫细胞忽视癌症，而不是像它们应该的那样消灭它，”泰德解释道。

到达那里就成功了一半

研究人员的粘蛋白寻找生物分子由融合在一起的两部分组成。第一部分是细菌衍生的粘蛋白酶，可裂解粘蛋白。第二部分是与癌细胞上相应抗原结合的癌症特异性纳米抗体。

SarafanChEM-H的Baker家族主任Bertozzi说，纳米抗体“将粘蛋白酶停在癌细胞上”。“这项技术是我们SarafanChEM-H邻近药物大型项目的一部分。”基于邻近性的药物将感兴趣的生物分子聚集到某个区域，以便在附近发生所需的化学反应。

贝尔托齐的团队广泛研究了裂解粘蛋白的细菌蛋白酶。这些“粘蛋白酶”在遇到粘蛋白中肽(氨基酸)和聚糖(糖)的特定排列时会进行切割。在这项研究中，研究人员选择了一种名为StcE(发音为“sticky”)的粘蛋白酶，源自大肠杆菌。

细菌酶已经用于治疗癌症，例如儿童急性淋巴细胞白血病。然而，粘蛋白酶尚未作为注射疗法进行测试。因此，团队需要验证StcE粘蛋白酶是否有效且安全。研究小组在小鼠身上测试了StcE粘蛋白酶，发现它有效，但它会破坏全身的粘蛋白，从而验证了将粘蛋白酶靶向肿瘤相关粘蛋白的必要性。

贝尔托齐实验室和其他人之前的研究表明，将抗体与酶融合可以将其活性靶向特定细胞。但它需要对酶进行改造，使其发挥作用稍差一些，因此只有在接近其目标时才会进行切割。StcE粘蛋白酶发生多次突变后，该团队创建了一个版本，称为eStcE(“工程粘蛋白”)，以满足他们的需求。

该团队选择了一种名为5F7的纳米抗体作为其生物分子，因为它经过了充分研究，并且它对应于与乳腺癌、卵巢癌和其他癌症相关的抗原(称为HER2)。研究人员设计了两种不同方向的eStcE粘蛋白酶-HER2纳米抗体组合，并测试了每种组合的产量、稳定性、粘蛋白酶活性和结合能力。表现最好的方向被称为αHER2-eStcE。

接下来，研究人员在实验室培养皿中进行了一系列测试，测试了αHER2-eStcE生物分子，看看它是否能选择性杀死目标癌细胞。然后他们在两项不同的小鼠研究中验证了该生物分子的作用并且无毒​​。第一个实验模拟了转移性(扩散)肺癌，第二个实验模拟了人类乳腺癌，即位于小鼠乳腺区域的肿瘤。

这些研究表明αHER2-eStcE生物分子对肿瘤和转移细胞上的粘蛋白均有效。在小鼠研究中，研究人员发现，与未经治疗的小鼠组相比，αHER2-eStcE治疗显着减少了癌症生长并提高了生存率。

未来发展方向

那么这项研究让我们距离人类新的癌症疗法有多近呢?更接近了，但还没有到。

Bertozzi说：“下一步的一个重要步骤是看看我们是否可以使用源自人类的蛋白酶来制造类似的靶向粘蛋白酶。”“这项研究中的病毒并非源自人类，因此发生不良免疫反应的风险较高。”

Tender目前正在致力于开发这种人源粘蛋白酶。

尽管还需要更多的研究，但这项研究代表了癌症研究的一大进步。

“我们从癌症患者和实验中获得了数十年的证据，表明粘蛋白在癌症中很重要，但之前我们无法采取太多措施来去除这些粘蛋白，”泰德说。“我们受到启发，我们终于找到了一种降解癌细胞上粘蛋白的方法。”

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