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麻省理工学院的化学家们开发出了一种新方法来合成最初从植物中分离出来的复杂分子,这些分子可能具有作为抗生素、止痛药或抗癌药的潜力。
这些化合物被称为寡环色胺,由多个称为环色胺的三环亚结构组成,这些亚结构通过碳碳键融合在一起。这些化合物中只有少量是天然存在的,而且在实验室中合成它们已被证明是困难的。麻省理工学院的研究小组想出了一种方法,将色胺衍生的成分逐个添加到分子中,这种方法使研究人员能够精确地组装环并控制每个成分以及最终产品的 3D 方向。
“对于许多此类化合物,目前还没有足够的材料来彻底评估它们的潜力。我希望能够以可靠的方式获取这些化合物,以便我们进行进一步的研究,”麻省理工学院化学教授、新研究的资深作者 Mohammad Movassaghi 说道。
除了允许科学家合成植物中的寡环色胺之外,这种方法还可以用于生成可能具有更好药用特性的新变体,或有助于揭示其作用机制的分子探针。
Tony Scott 博士是该论文的主要作者,该论文发表在《美国化学会志》上。
熔接环
寡环色胺属于一类称为生物碱的分子,生物碱是主要由植物产生的含氮有机化合物。至少有八种不同的寡环色胺已被从一种名为九节属的开花植物中分离出来,其中大多数存在于热带森林中。
自 20 世纪 50 年代以来,科学家一直在研究二聚环色胺的结构和合成,二聚环色胺有两个环色胺亚基。在过去的 20 年里,二聚体和该家族其他较小成员的表征和合成取得了重大进展。然而,没有人能够合成最大的寡环色胺,这种寡环色胺有六个或七个环融合在一起。
合成这些分子的障碍之一是需要在色胺衍生亚基的碳原子和下一个亚基的碳原子之间形成键。寡环色胺有两种类型的键,都含有至少一个与其他四个碳原子成键的碳原子。额外的体积使这些碳原子更难发生反应,并且在所有这些接合处控制立体化学(碳原子周围的方向)是一项重大挑战。
多年来,Movassaghi 的实验室一直在开发在已经挤满其他原子的碳原子之间形成碳碳键的方法。2011 年,他们设计了一种方法,将两个碳原子转化为碳自由基(具有一个未配对电子的碳原子)并引导它们的结合。为了创建这些自由基并引导配对结合完全具有选择性,研究人员首先将每个目标碳原子连接到一个氮原子上;这两个氮原子相互结合。
当研究人员将特定波长的光照射到包含通过两个氮原子连接的两个碎片的基质上时,会导致两个氮原子分离为氮气,留下两个非常活泼的碳自由基,它们紧挨在一起,几乎立即结合在一起。这种键的形成方式也使研究人员能够控制分子的立体化学。
Movassaghi 通过合成其他类型的生物碱(包括共生素)展示了这种方法,他称之为二氮烯定向组装。这些化合物存在于真菌中,由两个环状分子或单体连接在一起组成。后来,Movassaghi 开始使用这种方法融合大量单体,他和 Scott 最终将注意力转向最大的寡环色胺生物碱。
他们开发的合成方法始于一个环色胺衍生物分子,然后逐个向该分子添加具有正确相对立体化学和位置选择性的其他环色胺片段。每次添加都是通过 Movassaghi 实验室之前开发的二氮烯定向工艺实现的。
“我们对此感到兴奋的原因是,这个单一的解决方案使我们能够追求多个目标,”Movassaghi 说。“同样的路线为我们提供了针对天然产品系列的多个成员的解决方案,因为通过将迭代延长一个周期,您的解决方案现在可应用于新的天然产品。”
“杰作”
利用这种方法,研究人员能够创建具有六个或七个环色胺环的分子,这是以前从未做到过的。
耶鲁大学化学教授 Seth Herzon 表示:“全世界的研究人员一直在努力寻找制造这些分子的方法,而 Movassaghi 和 Scott 是第一批成功的人。”他没有参与这项研究。Herzon 将这项工作描述为“有机合成领域的杰作”。
现在,研究人员已经合成了这些天然存在的寡环色胺,他们应该能够生成足够多的化合物,以便更彻底地研究它们的潜在治疗活性。
Movassaghi 表示,他们还应该能够通过切换略有不同的环色胺亚基来创造出新型化合物。
他说:“我们将继续使用这种非常精确的方式添加这些环色胺单元,将它们组装成尚未解决的复杂系统,包括可能具有改进性能的衍生物。”
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