AMOLF 研究人员发现，干细胞首先专门化为功能细胞，然后移动到适当的位置，而不是相反。

阿姆斯特丹 AMOLF 和乌得勒支 Hubrecht 研究所的研究人员揭示了一种新模型来展示干细胞如何专门化为功能细胞。他们发现他们在器官中的位置并不像当前模型声称的那么重要。相反，干细胞首先选择自己的身份，然后才移动到适当的位置。

这些发现是利用肠道类器官和新的 TypeTracker 技术做出的，该技术现在可用于在细胞水平上了解其他器官以及突变和药物的影响。研究结果发表在 8 月 18 日的《科学进展》杂志上。

我们的肠道包含不同类型的细胞，每种细胞都有特定的任务。就像我们身体的许多其他地方一样，肠道中的细胞不断更新：干细胞发育成执行某种功能的特殊细胞，例如分泌保护肠道的物质或从食物中吸收营养。

“从之前的研究中，我们知道干细胞存在于肠壁的山谷(‘隐窝’)中，而大多数特化和功能性细胞则位于山顶(‘绒毛’)，”桑德·坦斯(Sander Tans)和Jeroen van Zon 是 AMOLF 联合指导这项研究的人。

“肠壁中的细胞大约每周都会更新，利用隐窝中生长、分裂并迁移到绒毛的干细胞。我们过去认为，通过向上移动到绒毛，干细胞被指示成为“功能细胞。这是一个非常有吸引力的模型，因为它自然地解释了这些功能细胞如何定位在正确的位置。然而，我们的数据显示了不同的情况。”

类器官

这些数据是使用类器官获得的：这种微型器官非常逼真地模仿原始器官，科学家可以用它们来揭示其功能或测试药物。博士 学生郑宣开发了新的 TypeTracker 技术来研究干细胞的特化。

“我首先拍摄了一部生长中的类器官的 3D 电影，持续了大约 60 个小时，”郑说。“接下来，我使用人工智能分析这些记录，它给出了所有细胞移动和分裂时的坐标，因此也给出了细胞家谱。”

研究人员在这项技术中添加了一个步骤，产生了令人惊讶的见解。郑说：“细胞的身份是由某些蛋白质决定的。但人们无法在生长过程中可视化所有相关蛋白质。因此，在拍摄电影后，我使用了特异性结合这些蛋白质的荧光和染色抗体，以可视化身份的细胞。

“我意识到，由于家谱的结构，我还可以显示过去细胞身份何时发生变化。这就像人类的家谱：如果家庭中的一部分患有某种疾病，而另一部分则没有，你可以及时追溯家谱，以确定突变何时出现。”

这种新型数据表明，干细胞采用其功能特性的时间比之前认为的要早得多。当它们仍在隐窝深处时，它们就这样做了，然后迁移到绒毛区域，这被认为提供了启动专业化过程的触发器。

提交然后排序模型

基于这些细胞家谱实验，郑制定了一个关于肠道干细胞如何特化的新模型，研究人员将其称为“提交然后排序”模型。“我们现在知道肠道干细胞在何时何地开始特化。这对各种其他研究都有影响，”郑说。

“各种医疗状况被认为是由细胞类型之间的不平衡引起的。例如，那些分泌激素的细胞类型与肠综合症(IBS)、饱腹感以及所谓的肠脑轴有关。 。

“了解细胞如何选择自己的身份是揭示这种平衡调节并通过医疗干预控制它的关键。此外，如果我们想更好地了解哪些分子信号支撑命运选择，我们需要研究早期阶段，当细胞仍然具有很强的干细胞特性并且其他已知的分子信号(例如在细胞特化中发挥作用的WNT通路)仍然很高时。”

TypeTracker方法的设备和程序相对简单。因此，它对于所有类型的其他类器官研究也有希望。“细胞身份是所有器官功能的核心，以前仅在静态图片中为人所知。这种方法允许人们在细胞水平上观察动态。例如，人们可以研究相同的“提交然后排序”原则是否适用于其他器官具有完全不同的三维结构的器官，例如由通道组成的乳腺组织，”郑说。

“类器官的美妙之处在于，你可以在显微镜下追踪细胞水平的生长程序，以及它如何因基因突变、药物或有害物质而发生变化。最终，我们希望揭开决定如何以及何时干细胞的分子触发因素。细胞特化了。”

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