随着男性年龄的增长，他们的一些细胞会失去Y染色体，这对于使他们成为生物学上的男性至关重要。雪松-西奈癌症研究人员的一项新研究发现，Y染色体(LOY)的丢失(衰老过程的常见后果)会促进T细胞耗竭并帮助癌细胞逃避，从而阻碍身体对抗癌症的能力身体的免疫系统。

该团队的研究发表在《自然》杂志上，表明Y染色体缺失与更具侵袭性的膀胱癌有关，但不知何故也使这种疾病更容易受到免疫检查点抑制剂的免疫治疗的影响，并且对免疫治疗更敏感。根据这些发现，研究人员正在开发一种肿瘤LOY检测方法，以帮助临床医生为男性膀胱癌患者制定免疫检查点抑制剂治疗方案。

“这项研究首次在Y染色体缺失与免疫系统对癌症的反应之间建立了前所未有的联系，”第一阶段杰出研究项目Cedars-Sinai癌症中心主任DanTheodorescu博士说。主席，也是该出版物的通讯作者，发起了这项研究。“我们发现Y染色体的缺失使得膀胱癌细胞能够逃避免疫系统并非常快速地生长。”

Theodorescu及其同事在《自然》杂志上发表了一篇题为“癌症中的Y染色体丢失通过逃避适应性免疫来驱动生长”的论文，其中他们得出结论：“总的来说，这些结果表明，具有LOY突变的癌细胞会改变T细胞功能，促进T细胞耗竭并使它们对PD-1靶向免疫疗法敏感。结果可以解释为什么某些癌症在男性或女性中更严重，以及如何最好地治疗它们，同时说明Y染色体的作用不仅仅是决定人类的生物性别。”

该研究的主要合作者包括博士后研究员JohannaSchafer博士和李子海博士、医学肿瘤学家和免疫学家，他们都来自俄亥俄州立大学综合癌症中心詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所。

在人类中，每个细胞通常都有一对性染色体。男性有一条X染色体和一条Y染色体，而女性有两条X染色体。在男性中，在多种癌症类型中都观察到Y染色体缺失，其中包括10-40%的膀胱癌，尽管研究小组写道，“其临床和生物学意义尚不清楚。”Y染色体的缺失也与心脏病和阿尔茨海默病有关。研究人员继续说道：“最近的研究在测序技术进步和CRISPR介导的整个Y染色体敲除的帮助下，已经开始表征Y染色体在各种生理环境中的功能。”“鉴于膀胱癌是男性第四大常见癌症，并且无论分级和分期如何，LOY发生在高达40%的膀胱癌病例中，

Y染色体包含某些基因的蓝图。根据这些基因在膀胱内壁正常细胞中的表达方式，研究人员开发了一种评分系统来衡量癌症中Y染色体的丢失情况。然后他们审查了两组男性的数据。一组患有肌层浸润性膀胱癌(MIBC)并切除了膀胱，但未接受免疫检查点抑制剂治疗。另一组参加临床试验并接受免疫检查点抑制剂治疗。研究结果表明，第一组肿瘤LOY患者的预后较差，而后者的总生存率要好得多。他们指出，“值得注意的是，四个Y染色体基因(KDM5D、UTY(也称为KDM6C)、TBL1Y和ZFY)的个体表达降低也与不良预后相关。”

为了确定为什么低Y染色体膀胱癌更具侵袭性，研究人员接下来比较了实验室小鼠膀胱癌细胞的生长速度。“……我们评估了MB49中的Y染色体基因表达，MB49是一种经过充分研究的小鼠膀胱癌细胞系，已被证明会自然失去Y染色体，”他们写道。

研究人员在不将癌细胞暴露于免疫细胞的情况下培养癌细胞。研究小组还在缺失T细胞的小鼠体内培养了患病细胞。在这两种情况下，有和没有Y染色体的肿瘤都以相同的速度生长。相反，在免疫系统完整的小鼠中，缺乏Y染色体的肿瘤比具有完整Y染色体的肿瘤生长速度快得多。研究小组指出，“Y阳性(Y+)和Y阴性(Y–)肿瘤在体外生长相似，而在免疫功能正常的宿主中，Y−肿瘤比Y+肿瘤以T细胞依赖性方式更具侵袭性。”

“事实上，我们只有在免疫系统发挥作用时才能看到生长速度的差异，这是膀胱癌‘Y丢失’效应的关键，”Theodorescu说。“这些结果意味着当细胞失去Y染色体时，它们会耗尽T细胞。如果没有T细胞来对抗癌症，肿瘤就会急剧生长。”

此外，研究小组指出，“在人类和MB49细胞之间共享的三个基因中，KDM5D和UTY的低表达是唯一表达缺失与人类膀胱癌不良预后相关的人类基因。”他们在评论综合数据时表示，“此外，人类肿瘤中KDM5D或UTY缺失的鉴定有可能成为确定膀胱癌临床侵袭性的有用预后因素。”

根据对人类患者和实验室小鼠的研究结果，Theodorescu和他的团队还得出结论，缺失Y染色体的肿瘤虽然更具侵袭性，但也更容易受到免疫检查点封锁(ICB)的影响和反应。这种类型的免疫疗法，包括抗PD-1/PD-L1治疗，是当今膀胱癌患者可用的主要治疗方法，可逆转T细胞耗竭，使人体的免疫系统更好地对抗癌症。“幸运的是，这种侵袭性癌症有一个致命弱点，因为它比具有完整Y染色体的癌症对免疫检查点抑制剂更敏感，”Cedars-Sinai癌症中心副教授、共同第一人HanyAbdel-Hafiz博士说。该研究的作者是Schafer和Cedars-Sinai的研究生物信息学家XingyuChen。

作者继续说道，“本质上，我们发现LOY肿瘤能够通过促进CD8+T细胞耗竭来逃避适应性免疫。通过这样做，LOY肿瘤对抗PD-1ICB也更加敏感，因为ICB的主要模式是驱动T细胞从衰竭分化为效应功能。”

需要进一步的工作来帮助研究人员了解Y染色体缺失和T细胞耗竭之间的遗传联系。“如果我们能够理解这些机制，我们就可以防止T细胞衰竭，”Theodorescu说。“检查点抑制剂可以部分逆转T细胞耗竭，但如果我们能够从一开始就阻止它的发生，那么就有很大潜力改善患者的治疗结果。”

作者进一步指出，“由于与年龄相关的LOY在淋巴细胞中广泛存在，因此研究其对免疫监视的影响也将是有益的。我们假设肿瘤进化中的早期LOY是肿瘤细胞逃避免疫的一种适应性策略，具有深远的生物学和治疗意义……”

Theodorescu表示，新发现也可能对女性产生影响，即使她们没有Y染色体。Y染色体在X染色体上包含一组相关基因，称为旁系同源基因，这些基因可能在女性和男性中发挥作用。需要进行更多研究来确定该角色可能是什么。

“对Y染色体丢失重要性的认识将激发人们对将性别视为人类生物学所有科学研究中的一个变量的重要性的讨论，”Theodorescu说。“我们在这里提供的基本新知识可以解释为什么某些癌症在男性或女性中更严重，以及如何最好地治疗它们。它还说明Y染色体不仅仅决定人类的生物性别。”

更具推测性的是，该团队进一步建议，“……UTY和KDM5D的短暂药理学抑制可能为接受ICB治疗的Yhigh肿瘤患者提供增强的治疗益处。未来的研究需要了解LOY驱动的肿瘤逃逸机制，并具体定义TME中UTY和/或KDM5D缺失与CD8+T细胞耗竭之间的分子回路。”

Theodorescu指出，尚未发表的初步数据还表明，Y染色体的缺失也会使前列腺癌更具侵袭性。“我们的研究人员推测，Y染色体的丢失是肿瘤细胞为逃避免疫系统并在多个器官中生存而开发的一种适应性策略，”学术事务执行副总裁兼医学院院长ShlomoMelmed,MB,ChB说。Cedars-Sinai的教师。“这一令人兴奋的进展增加了我们对癌症生物学的基本了解，并可能对未来的癌症治疗产生深远的影响。”

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