荷兰乌得勒支大学的科学家表示，他们发现了与亨廷顿氏病相关的有毒蛋白质聚集体可能损害神经细胞并导致其死亡的新方法。

发表在《细胞生物学杂志》(JCB)上的研究“核多聚谷氨酰胺聚集体会破坏核膜并阻碍其修复”表明，这些聚集体会在将细胞核与细胞其他部分分隔开的膜上戳出小洞，从而破坏细胞核内的 DNA 并改变神经元基因的活性。

“我们在此表明​​，核聚谷氨酰胺聚集体会诱发核膜 (NE) 起泡和破裂，而这些破裂通常无法完全修复。这些破裂与核层破坏同时发生，并导致层疤痕形成。膨胀显微镜能够解析核聚集体的超微结构，并揭示聚谷氨酰胺原纤维在破裂处粘附到细胞溶胶中，这表明存在一种不完全修复的机制，”研究人员写道。

“此外，我们发现 NE 修复因子经常在核聚集体附近聚集，这与修复停滞一致。这些发现表明，核 polyQ 聚集体引起的 NE 完整性丧失是导致亨廷顿氏病和其他多聚谷氨酰胺疾病的潜在因素。”

HTT基因突变引起的疾病

亨廷顿氏病是一种严重的神经退行性疾病，由 HTT 基因突变引起，导致细胞产生异常大的亨廷顿蛋白。这些扩增的亨廷顿蛋白在细胞内聚集并以各种方式损害细胞，尽管这究竟是如何导致神经细胞死亡的仍不清楚。

该团队由研究生 Giel Korsten 领导，隶属于分子和细胞生物物理学教授、乌得勒支生物成像中心主任 Lukas Kapitein 博士的研究小组。他们在检查表达该蛋白质扩增版本的神经元时，发现了亨廷顿蛋白聚集损伤细胞的不同之处。他们发现，许多神经细胞的细胞核与细胞其他部分之间的膜出现断裂。该核膜保护和调节细胞核内的染色体，使它们能够根据需要打开或关闭基因。

Kapitein 及其同事指出，细胞核内的亨廷顿蛋白聚集物会破坏位于核膜下方并加强核膜的蛋白质网状结构，使核膜更容易破裂。研究人员使用扩展显微镜对核聚集物进行高细节可视化，发现微小的纤维从聚集物中伸出并刺穿核膜下方的网状结构。研究人员发现，聚集物还可能削弱细胞在核膜破裂后重新密封核膜的能力。

“我们发现，与亨廷顿氏病相关的聚集体会导致核膜破裂，从而损害其屏障功能，”卡皮坦说。

随着时间的推移，核膜的这些破坏可能会导致神经细胞 DNA 的损伤和神经元基因的错误调节，这些细胞缺陷此前已被证明与亨廷顿氏病的病理有关。

卡皮坦指出，其他几种神经系统疾病，包括某些类型的肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆症，都与细胞核内蛋白质聚集体的形成有关。

“我们推测，核聚集体诱导的核膜破裂是导致神经退行性病变的一个常见因素，它会引发一系列失调过程，最终导致神经元死亡和神经炎症，”Kapitein 继续说道。

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