血清素是大脑用来影响情绪和行为的主要化学物质之一，也是精神科药物的关键目标。但为了帮助设计改进的药物，科学家需要更多地了解血清素如何影响健康和疾病中的脑细胞和回路。麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员以简单的模式生物秀丽隐杆线虫为研究对象，利用基因分析和全脑成像技术，从个体血清素受体的水平、所有的血清素受体水平，对血清素如何影响行为进行了全面的解释。进入动物的整个大脑。该团队由资深作者、Picower研究所和麻省理工学院大脑与认知科学系副教授SteveFlavell博士领导，他们在《细胞》杂志上发表的一篇题​​为“剖析秀丽隐杆线虫血清素系统的功能组织”的论文中描述了这一发现。全脑量表。”该研究的共同主要作者是Picower研究所博士后UgurDag博士、麻省理工学院大脑和认知科学研究生DiKang以及前研究技术员IjeomaNwabudike(现为耶鲁大学医学博士生)。

作者指出，血清素信号传导涉及行为和认知的许多方面，而血清素能系统的功能障碍与精神疾病有关。因此，血清素能系统是精神科药物最常见的目标，许多精神药物(如裸盖菇素和LSD)作用于血清素受体。然而，正如Flavell指出的那样，“合理开发针对血清素能系统的精神药物一直面临着重大挑战。该系统非常复杂。有许多不同类型的血清素能神经元，在整个大脑中都有广泛的投射，血清素通过许多不同的受体发挥作用，这些受体通常被协同激活以改变神经回路的工作方式。”

正如作者进一步指出的那样，“释放血清素的神经元功能多样，广泛分布于整个大脑，并通过14种不同的受体发挥作用。开发一个血清素能功能的综合框架，将整个神经系统的解剖结构、受体、回路和行为联系起来，将极大地帮助我们理解这一重要的神经调节系统。”

科学家在考虑人类血清素能系统时面临的同样复杂性也与线虫秀丽隐杆线虫有关，但在这种简单的模型生物中，其程度更易于管理。线虫只有302个神经元和6个血清素受体。此外，所有秀丽隐杆线虫神经元及其连接都已被绘制出来，并且其细胞可用于遗传操作。

弗拉维尔的团队还开发了成像技术，可以同时跟踪和绘制线虫大脑中的神经活动图。凭借这些专业知识，实验室开展了一项新颖的研究，揭示了血清素的深远分子活性如何改变线虫模型中的全脑活动和行为。

Flavell在2013年报道的一项研究发现，线虫在到达一块食物时会使用血清素来减慢速度，研究小组将其来源追溯到一个名为NSM的神经元。在这项新研究中，研究小组使用了最新开发的技术来更全面地研究血清素的作用。

线虫的接线图显示了表达血清素受体的神经元和肌肉细胞(点)。每种颜色代表一种特定的受体。有些神经元表达不止一种。该图在研究论文中以图的形式出现。[康迪/麻省理工学院Picower研究所]

首先，研究人员重点确定了线虫六种血清素受体的功能作用。为此，他们创造了64种不同的突变菌株，涵盖了敲除各种受体的不同组合。例如，一种菌株只敲除一个受体，而另一种菌株则缺失一个受体以外的所有受体，而另一种菌株则缺失三个受体。在这些蠕虫中，研究小组刺激NSM神经元释放血清素，以促进特有的缓慢行为。

分析结果表明，三种血清素受体(MOD-1、SER-4和LGC-50)主要驱动缓慢行为，而其他三种受体(SER-1、SER-5和SER-7)相互作用与驱动减慢的受体结合，并调节它们的功能。弗拉维尔认为，控制行为的血清素受体之间的这些复杂相互作用可能与针对这些受体的精神药物直接相关，弗拉维尔说。

研究人员还获得了关于血清素作用的其他重要见解。一是不同的受体对活体动物中血清素释放的不同模式做出反应。例如，SER-4受体仅对NSM神经元释放的血清素突然增加做出反应。相比之下，MOD-1受体对NSM释放的血清素的持续“紧张”变化做出反应。这表明不同的血清素受体在不同的时间起作用。研究小组表示：“了解特定的血清素受体如何影响行为输出以及它如何与其他受体相互作用，对于最终以合理的方式针对血清素受体进行治疗至关重要。”“在哺乳动物中，不同的血清素受体类型被认为会影响行为和认知的不同方面，

线虫神经元

线虫的3D渲染，绘制了其所有神经元的图。[史蒂夫·弗拉维尔/麻省理工学院皮考尔研究所]

在弄清楚了血清素受体在控制线虫行为中的作用后，研究小组随后使用他们的成像技术来观察血清素的作用如何在电路水平上发挥作用。例如，他们用荧光标记了大脑中每个神经元中的每个受体基因，这样他们就可以看到表达每个受体的所有特定细胞，从而提供了秀丽隐杆线虫中血清素受体所在的全脑图谱。他们发现，大约一半的线虫神经元表达血清素受体，其中一些神经元表达多达五种不同类型。

该团队还利用他们追踪所有神经元活动(基于钙波动)和所有行为的能力来研究当线虫自由探索周围环境时，血清素神经元NSM如何影响其他细胞的活动。科学家们表示：“对自由活动的动物进行全脑钙成像揭示了血清素释放与动物大脑中特定细胞类型的活动变化之间的关系。”结果表明，当血清素释放时，线虫大脑中大约一半的神经元的活动发生了变化。由于科学家们知道他们记录的是哪些确切的神经元，他们想知道每个细胞表达哪些血清素受体是否可以预测它们对血清素的反应。

弗拉维尔指出，所有这些发现都揭示了药物开发商面临的复杂性和机遇。该研究的结果表明，针对一种血清素受体的效果可能取决于其他受体或表达它们的细胞类型的功能。该研究特别强调了血清素受体如何协同作用来改变神经回路的活动状态。

“在这里，我们提供了连接这些分析尺度的血清素系统的全局特征。”该团队指出。“NSM释放的血清素以依赖于所有六种血清素受体的方式改变运动……这些结果提供了血清素如何作用于连接组中指定位点的特定受体以调节全脑活动和行为的全局视图。”

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