科学家在一项新研究中描述了细菌防御策略的逐步细节，他们认为该机制是开发新型基因组编辑方法的有希望的平台。

该系统涉及两种蛋白质，它们联合起来使质粒失效，质粒是在不同细菌菌株之间交换遗传信息的小DNA分子。虽然质粒提供了进化优势，但它们也可能被宿主细菌视为威胁。

研究小组确定，一种蛋白质利用一小段DNA(称为DNA引导)来引发招募另一种蛋白质来切割质粒的事件。

除了揭示细菌生存的秘密之外，该研究还发现了可应用于基因编辑的组成部分：比引导RNA更稳定、合成更便宜的引导DNA，以及一种足够小的功能性蛋白质，可以递送到哺乳动物细胞中用于DNA感知和基因编辑目的。

俄亥俄州立大学医学院生物化学和药理学助理教授傅天民表示：“该系统具有开发成基因组编辑工具的巨大潜力。我们现在正在尝试测试它是否可以重新编程为有用的技术。”

众所周知，细菌中存在质粒——一些细菌会分泌质粒，而且这些分子也可以从一个细胞移动到另一个细胞以共享遗传信息。

“这就是细菌进化如此迅速的原因，”傅说。“有时，质粒可以整合到基因组DNA中，但这种情况发生得相当随机。它们可能会给单个细菌的生存带来困难，但从长远来看，质粒对群体有益，因为遗传信息使细菌能够获得新特征。”

然而，细菌倾向于消灭质粒以防止它们可能采取的任何随机威胁行动。

傅教授及其同事以霍乱弧菌为模型，研究了由DdmD和DdmE蛋白质组成的质粒防御系统DdmDE，并使用低温电子显微镜观察它们的功能。

该过程始于DdmE与一个非常短的DNA片段(称为向导DNA)结合，这使得该蛋白质能够识别目标质粒，并通过使用质粒的一条双链形成气泡来捕获它。气泡复合物招募DdmD蛋白，该蛋白只能与质粒的剩余自由链结合。一旦结合，DdmD就会解离成两个独立的分子，这两个分子都起到剪刀的作用，将质粒切成碎片。

该团队实验的初步数据表明，DdmD切碎后剩下的质粒片段可以作为引导DNA的片段，DdmE可以与其结合以重复该过程。

“这似乎是一个反馈回路，”Fu说道。“一旦你创建了质粒片段，更多的DdmE就能获取这些片段作为引导，从而靶向细胞中的更多质粒。”

然而，他补充道：“目前我们还不清楚第一个指南是如何在细胞中产生的。这是一个‘先有鸡还是先有蛋’的问题。”

这一发现出乎意料，因为DdmE具有与Argonaute蛋白超家族相似的特性，后者可触发宿主细菌死亡以避免质粒入侵。然而，Argonaute蛋白依靠的是向导RNA，而不是向导DNA——向导DNA是DdmDE系统作为旨在预防疾病的基因组编辑平台具有吸引力的主要原因。

“由于DdmE需要引导DNA，我们可以合成引导DNA来靶向基因组中的特定区域，”Fu说道。“我们现在正在哺乳动物细胞中测试它，看看它是否有效，我们确实看到了一些潜力。”

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