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可变剪接是一种遗传过程,其中基因的不同片段被移除,剩余片段在转录为信使 RNA (mRNA) 时连接在一起。这种机制通过将遗传密码的各个部分组装成不同的组合,增加了基因可产生的蛋白质的多样性。据信,这可以增强生物的复杂性,因为基因可以产生不同版本的蛋白质或蛋白质异构体,用于许多不同的用途。
芝加哥大学的新研究表明,选择性剪接对生物学的影响可能远不止产生新的蛋白质亚型。本周发表在《自然遗传学》上的这项研究表明,选择性剪接的最大影响可能来自其在调节基因表达水平方面的作用。
由杨力博士、本杰明·费尔博士和卡洛斯·布恩·阿巴德·纳贾尔博士领导的研究小组分析了大量基因组数据,涵盖了从早期转录到 RNA 转录本被细胞破坏的各个阶段。他们发现,细胞产生的“无效”转录本(有错误或意外配置的 RNA 分子)的数量是仅分析稳定状态的完成 RNA 时数量的三倍。
非生产性转录本会很快被一种称为无义介导降解(NMD)的细胞过程破坏。李的团队计算出,平均而言,大约 15% 的启动转录本几乎会立即被 NMD 降解;当他们观察表达水平较低的基因时,这个数字上升到 50%。
“我们认为这是一个巨大的突破,”医学和人类遗传学副教授李说。“降解 15% 的 mRNA 转录本似乎已经很浪费了,但没人会想到细胞会转录这么多,而且似乎毫无目的,立即摆脱错误。”
为什么细胞会启动基因生产机制,立即丢弃 15% 到 50% 的产出?为什么转录会产生这么多错误?
李教授说:“我们认为这是因为 NMD 非常高效。细胞可以承受错误,而不会造成损害,因此不存在选择压力来减少错误。”
但李怀疑这种普遍现象一定有某种目的。他的团队进行了一项全基因组关联研究 (GWAS),以比较不同细胞系的基因表达水平。他们发现,已知会影响无效剪接水平的基因位置存在许多变异。这些基因位点与 NMD 引起的基因表达差异以及多种蛋白质亚型产生的差异同样常见。
李认为,细胞有时会故意选择注定要发生 NMD 的转录本,以降低表达水平。如果新生的 RNA 在完全转录之前被破坏,它将永远不会产生执行生物功能的蛋白质。这实际上使基因沉默,就像在写信人按下发送键之前删除电子邮件草稿一样。
“我们发现,增加无效剪接的遗传变异通常会降低基因表达水平,”李说。“这表明这种机制一定对表达有一定影响,因为它如此普遍。”
研究小组发现,许多与复杂疾病相关的变异也与更无效的剪接和基因表达下降有关。因此,他们相信,更好地了解其影响可能有助于开发利用替代剪接-NMD 过程的新疗法。
药物分子可以设计成减少无效剪接的数量,从而增加基因表达。一种获批的脊髓性肌萎缩症药物已经采用这种方法来恢复被关闭的蛋白质。另一种方法可能是增加 NMD 过程以减少表达,例如在猖獗的癌症基因中。
“我们认为我们可以针对很多基因,因为现在我们知道这个过程的程度,”李说。“人们过去认为,选择性剪接主要是通过产生不同版本的蛋白质来使生物体变得更加复杂的一种方式。现在我们表明,这可能不是它最重要的功能。它可能只是控制基因表达。”
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