医学界一直未能找到有效的听力损失治疗方法，因为一旦内耳中的感觉毛细胞(HC)受损或被破坏，它们就无法再生。然而，麻省总医院布里格姆分校的麻省眼耳医院的研究人员认为，他们可能已经开发出一种解决方案来解决这一长期存在的限制。

由麻省眼耳科伊顿-皮博迪实验室副科学家Zen-YiChen博士领导的研究小组报告称，他们已经创建了一种由不同分子组成的类似药物的混合物，通过重新编程，该混合物成功地在小鼠模型中再生了毛细胞内耳内的一系列遗传途径。

他们希望他们的研究结果，“药物样分子重编程导致成年小鼠耳蜗毛细胞样细胞再生”，发表在《美国国家科学院院刊》上，有一天能为人类基因疗法的临床试验铺平道路。患有听力损失。

“……我们证明，这种鸡尾酒能够对体内HC丢失的[野生型]小鼠的成年耳蜗进行重编程，实现类似HC的细胞再生。我们的研究确定了一种通过临床相关方法重新编程成熟内耳以实现HC样细胞再生的策略，为通过HC再生恢复听力奠定了基础，”研究人员写道。

“这些发现非常令人兴奋，因为纵观听力损失领域的历史，再生内耳毛细胞的能力一直是圣杯，”陈说，他也是耳鼻喉头颈外科副教授。哈佛医学院。“我们现在有了一种类似药物的鸡尾酒，它展示了我们可以为未来的临床应用探索的方法的可行性。”

实现听力损失治疗的新方法

此前，陈的研究小组研究了斑马鱼和鸡，以揭示哪些途径负责诱导再生新毛细胞所需的细胞分裂。他们发现Myc和Notch这两条分子信号传导途径对于这一过程至关重要。在2019年发表的一项研究中，他们首次表明，当这些通路在成年转基因小鼠中被激活时，剩余的内耳细胞可以分裂并发育出毛细胞的特征。新细胞包含传递声音信号的转导通道以及与听觉神经元形成连接的能力——这是听力所必需的过程。

陈说，虽然当时这是一个令人兴奋的发现，但这种方法不能直接应用于人类。与转基因小鼠不同，人类不能像电灯开关一样打开Myc和Notch通路。他解释说，必须将药物疗法引入内耳以激活Myc和Notch通路。

之前的研究表明，一种名为丙戊酸(VPA)的化合物可以激活Notch;然而，不存在能够有效激活Myc的分子。这导致研究人员转而寻找能够改变Myc激活时打开和关闭的下游通路的药物分子。

通过单细胞RNA测序，他们发现激活Myc和Notch会导致下游效应，从而激活另外两条途径Wnt和cAMP。重要的是，他们发现了可以直接激活Wnt和cAMP的化合物。然后，他们使用称为小干扰RNA(siRNA)的小生物分子去除抑制Myc通路激活的下游基因。

然后研究人员将这些化合物和siRNA分子组合成一种类似药物的鸡尾酒。他们将其转移到毛细胞受损的正常成年小鼠的内耳中，这是一个重要的区别，因为野生型非转基因小鼠更适合人类。他们进一步通过基因治疗方法将Atoh1基因传递到经过鸡尾酒处理的内耳中，该方法利用无害的腺病毒。他们发现这种药物样混合物与腺病毒相结合，可以激活Myc和Notch，从而导致新毛细胞的再生。然后他们通过先进的成像和其他技术验证了毛细胞的功能。

研究人员正在大型动物模型中对这种治疗方法进行持续的研究和改进，这在申请启动临床试验之前是必要的。他们指出，需要更多的研究来解决内耳治疗的局限性和挑战。他们正在研究不同的基因疗法和手术方法。

“我和我的同事经常收到那些迫切需要有效治疗的听力损失患者的联系，”陈说。“如果我们能够将外科手术与精细的基因治疗递送方法结合起来，我们希望能够实现将新疗法引入临床的首要目标。”

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：