广州生物医药与健康研究院的研究人员成功创造了含有人和猪细胞组合的嵌合胚胎。当移植到代孕猪母体内时，发育中的人源化肾脏在28天后具有正常的结构和肾小管形成。

这是科学家第一次能够在另一个物种体内培育出坚固的人源化器官，尽管之前的研究已经使用类似的方法在猪身上培育出血液或骨骼肌等人体组织。该研究成果于9月7日发表在《细胞干细胞》杂志上。

研究人员将重点放在肾脏上，因为它们是最早发育的器官之一，也是人类医学中最常移植的器官。

中国科学院广州生物医药与健康研究院的资深作者梁学说：“在小鼠体内培育出大鼠器官，在大鼠体内培育出小鼠器官，但之前在猪体内培育人体器官的尝试并未成功。”和五邑大学。“我们的方法改善了人类细胞与受体组织的整合，使我们能够在猪身上培育人体器官。”

将人类干细胞整合到猪胚胎中一直是一个挑战，因为猪细胞在竞争中胜过人类细胞，而且猪和人类细胞有不同的生理需求。

“我们一直在研究克服种间嵌合体效率极低的机制，”广州生物医药与健康研究院的资深作者潘广进说。“我们发现了几个关键因素，它们通过促进细胞竞争来促进种间嵌合体的形成。”

该团队的技术取决于三个关键组成部分：

首先，他们在猪胚胎内创造了一个生态位，这样人类细胞就不必与猪细胞竞争，通过使用CRISPR对单细胞猪胚胎进行基因改造，使其缺失肾脏发育所需的两个基因。

其次，研究人员对人类多能干细胞(有潜力发育成任何细胞类型的细胞)进行了改造，使它们更容易整合，并且不太可能通过暂时关闭细胞凋亡而自我毁灭。然后，他们通过在特殊培养基中培养这些细胞，将其转化为类似于早期人类胚胎细胞的“幼稚”细胞。

第三，在将发育中的胚胎植入代孕母猪之前，研究人员在经过优化的条件下培养嵌合体，以便为人类和猪细胞提供独特的营养和信号，因为这些细胞通常有不同的需求。

研究人员总共将1,820个胚胎移植给13名代孕母亲。25或28天后，他们终止妊娠并提取胚胎以评估嵌合体是否已成功产生人源化肾脏。

与“野生型”猪胚胎相比，胚胎内部人源化肾细胞(红色荧光)的特写。图片来源：王、谢、李、李和张等人。细胞干细胞

研究人员收集了五个嵌合胚胎进行分析(两个在植入后25天，三个在植入后28天)，发现它们在发育阶段具有结构正常的肾脏，并且由50-60%的人类细胞组成。

25-28天时，肾脏处于中肾阶段(肾脏发育的第二阶段);它们形成了小管和细胞芽，最终成为连接肾脏和膀胱的输尿管。

研究小组还研究了人类细胞是否在整个胚胎中对其他组织做出了贡献，这可能具有伦理意义，特别是如果在神经或种系组织中发现丰富的人类细胞并且猪足月的话。他们表明，人类细胞主要位于肾脏，而胚胎的其余部分则由猪细胞组成。

“我们发现，如果在猪胚胎中创造一个生态位，那么人类细胞就会自然地进入这些空间，”广州生物医药与健康研究院的资深作者戴震说。

“我们在大脑和脊髓中只看到很少的人类神经细胞，在生殖嵴中没有看到人类细胞，这表明人类多能干细胞没有分化成生殖细胞。”研究人员表示，通过敲除人类多能干细胞中的更多基因可以进一步预防这种情况，这可以在未来的研究中进行测试。

现在，他们已经优化了人猪嵌合体中人源化肾脏的生长条件，该团队希望让肾脏发育更长时间。他们还致力于在猪身上培育其他人体器官，包括心脏和胰腺。

长期目标是优化这项用于人体器官移植的技术，但研究人员承认这项工作将很复杂，可能需要很多年的时间。在猪体内培养功能齐全的人源化器官需要一些额外的步骤，因为器官由多种类型的细胞和组织组成。

在这项研究中，研究人员只为一个细胞子集创建了一个利基，这意味着肾脏具有猪源性血管细胞，如果将它们用于移植情况，可能会导致器官排斥。

“因为器官不仅仅由一种细胞谱系组成，为了拥有一个所有成分都来自人类的器官，我们可能需要以更复杂的方式对猪进行改造，这也带来了一些额外的挑战，”资深人士说作者：广州生物医药与健康研究院MiguelA.Esteban。

同时，该技术还可用于研究人体器官的发育和发育性疾病。

“在我们达到制造可用于临床实践的器官的后期阶段之前，这种方法为研究人类发育提供了一个窗口，”埃斯特班说。“你可以追踪你注射的人类细胞并操纵它们，这样你就可以研究疾病以及细胞谱系是如何形成的。”

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