贝勒医学院和德克萨斯儿童医院JanandDanDuncan神经研究所的研究人员发现了人类大脑中的一种新细胞类型。该团队使用的技术包括同时对单个细胞进行电生理和基因组分析，以及一种新的计算工具，发现人类神经胶质瘤中可能三分之一的细胞会发出电脉冲。研究表明，这些脉冲(动作电位(AP))源自部分为神经元、部分为神经胶质细胞的肿瘤细胞，这支持了神经元并不是唯一能够在大脑中产生电信号的细胞这一概念。

研究结果还表明，尖峰杂交细胞(HC)相对数量较高的患者生存结果较好，这暗示这些细胞的比例可能具有潜在的预后价值。科学家还发现，非肿瘤人类大脑中存在具有混合神经元-神经胶质细胞特征的细胞，他们表示，这凸显了进一步研究这些新发现的细胞在神经胶质瘤和正常脑功能中的作用的重要性。

由BenjaminDeneen博士和RachelN.Curry博士领导的研究小组在《CancerCell》杂志上发表了题为“单细胞的综合电生理和基因组学特征揭示了人类神经胶质瘤中肿瘤细胞的激增”的论文，他们在论文中得出结论：“AP发射非神经元细胞的意义是一种生物学上的反传统行为，因为神经科学的主流原则认为神经元是唯一能够发射AP的细胞。”Daneen是神经外科系教授、RussellJ.和MarianK.Blattner主席、癌症神经科学中心主任、贝勒大学DanLDuncan综合癌症中心成员以及JanandDanDuncan神经学研究所的首席研究员。

作者写道：“胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，每年约有20,000例确诊病例。”Deneen补充道：“这些肿瘤普遍致命，对神经和认知功能有毁灭性的影响。先前的研究表明，患者的生存结果与肿瘤增殖和侵袭性有关，而肿瘤增殖和侵袭性受肿瘤内在和外在因素的影响，包括肿瘤细胞与大脑中神经元之间的通讯。”

研究人员此前曾描述，神经胶质瘤和周围的健康神经元相互连接，神经元以驱动肿瘤生长和侵袭的方式与肿瘤进行交流。“……肿瘤细胞与其微环境成分之间的交流已被证明是神经胶质瘤进展的关键介质，主要由免疫和神经细胞成分进行，”科学家表示。然而，他们继续说，“虽然肿瘤-神经元相互作用引起了广泛关注，但肿瘤细胞在人脑内原位存在的电生理学特征仍然不甚明确。”

“我们早就知道肿瘤细胞和神经元直接相互作用，”第一作者、贝勒大学儿科神经肿瘤学博士后研究员、负责构思该项目的Curry说道。“但有一个问题一直萦绕在我的脑海中，那就是‘癌细胞有电活性吗?’为了正确回答这个问题，我们需要直接从手术室获取人体样本。这确保了细胞在大脑中的生物学特性尽可能地得到保留。”

为了研究神经胶质瘤细胞发出电信号的能力并识别产生信号的细胞，研究小组使用了Patch测序(Patch-seq)，这是一种结合全细胞电生理记录来测量尖峰信号的技术，以及单细胞RNA测序(scRNA-seq)和细胞结构分析来识别细胞的类型。

电生理学实验由研究助理兼共同第一作者马倩倩博士在共同通讯作者、神经科学副教授蒋晓龙博士的实验室中进行。这种创新方法以前从未用于研究人类脑肿瘤细胞。“我们真的很惊讶地发现这些肿瘤细胞具有独特的形态和电生理特性组合，”马说。“我们以前从未在哺乳动物的大脑中看到过这样的情况。”

“我们对单个细胞进行了所有这些分析。我们分析了它们各自的电生理活动。我们提取了每个细胞的内容并对RNA进行测序，以确定细胞中活跃的基因，从而告诉我们它是什么类型的细胞，”Deneen说。“我们还用染料​​对每个细胞进行染色，以使其结构特征可视化。”

整合如此大量的个体数据需要研究人员开发一种新颖的分析方法。作者指出，尚未开发出能够注释神经胶质瘤细胞的简化计算框架，“……细胞注释算法仍然无法逐个细胞地将整合的基因组和转录谱分配给单个细胞。”他们写道：“为了更好地定义我们在Patch-seq研究中发现的HC，我们试图创建一个计算平台，可以单独注释来自Patch-seq的每个细胞。”“由于使用Patch-seq获得的细胞数量少，而且这些实验中使用的人类神经胶质瘤样本很少，我们的注释工具需要能够分析每个细胞，而不依赖于聚类方法，这需要数百到数千个细胞才能实现最佳分析。”

研究人员开发了一种新的计算工具，可以表征单个记录细胞的基因组和转录组特征。“为了定义突触细胞并确定其身份，我们开发了一种计算工具——单细胞规则关联挖掘(SCRAM)——来单独注释每个细胞，”共同通讯作者、贝勒大学神经外科助理教授AkdesSerinHarmanci博士说。

该团队研究的综合结果表明，人类神经胶质瘤细胞的一个子集会激发单一、短暂的动作电位，并由GABA能神经元和少突胶质细胞前体细胞(OPC)转录组的融合定义，他们将其称为GABA-OPC。Harmanci表示：“……综合数据分析显示，神经胶质瘤中的尖峰杂交细胞同时具有神经元和OPC细胞的特性。有趣的是，我们发现非肿瘤细胞是神经元-神经胶质杂交细胞，这表明这种杂交细胞群不仅在神经胶质瘤生长中发挥作用，而且还有助于大脑功能健康。”

研究人员在研究中指出，此前“……科学家在健康大鼠脑中发现了一类尖峰OPC，推测神经元不是唯一能够发射AP的细胞，并提出人类中也存在类似的尖峰OPC群”。Deneen等人认为，这些先前描述的细胞类型“……在电生理学上等同于我们的HC，它们在转录上由GABA-OPC特征定义，代表异质性恶性和非恶性细胞群。”

Curry指出：“发现如此多的胶质瘤细胞具有电活性令人吃惊，因为它违背了神经科学中根深蒂固的一个概念，即在大脑所有不同类型的细胞中，只有神经元会发出电脉冲。其他人提出，一些被称为少突胶质细胞前体细胞(OPC)的胶质细胞可能会在啮齿动物的大脑中发出电脉冲，但在人类身上证实这一点是一项艰巨的任务。我们的研究结果表明，除神经元之外，人类细胞也能发出电脉冲。由于成人大脑中估计有1亿个这样的OPC，因此应该进一步研究这些细胞的电作用。”

共同通讯作者、贝勒医学院神经外科主任、MarcJ.Shapiro教授GaneshRao医学博士表示，该结果可能具有临床意义。“研究结果还表明，神经胶质瘤中尖峰杂交细胞的比例可能具有预后价值，”Rao说。“数据显示，患者体内的尖峰杂交神经胶质瘤细胞越多，存活率就越高。这些信息对患者及其医生都具有重要价值。”

作者进一步得出结论：“具有HC电生理学的GABA-OPC是否是健康人脑所特有的还有待确定;然而，鉴于OPC估计占哺乳动物大脑所有灰质细胞的3-4%和白质细胞的8-9%，这些细胞的累积神经生理学贡献将是巨大的，无论是在肿瘤还是非肿瘤环境中都不应被忽视。”

Deneen指出：“研究结果增强了人们对神经胶质瘤和正常脑功能的理解，建立了复杂的生物信息学管道来分析复杂的细胞群体和对这种毁灭性疾病患者的潜在预后影响……这项工作是多个学科广泛平等合作的结果——神经外科、生物信息学、神经科学和癌症建模——这些学科得到了贝勒大学最先进团队的大力支持。”

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