新研究表明，在骨髓移植中使用的供体造血干细胞和祖细胞(HSPC)上的工程化表位可以使造血谱系对单克隆抗体或嵌合抗原受体(CAR)T细胞产生选择性抵抗，而不会改变蛋白质调节或功能。这种策略使得靶向白血病生存所必需的基因成为可能，即使这些基因也在HSPC上表达。这样做可以降低免疫系统摆脱肿瘤的可能性。它还将提高非基因毒性调理的安全性，并能够治疗耐药性或复发性急性髓性白血病。

这项同行评审的研究“表位编辑实现了急性髓系白血病的靶向免疫治疗”来自PietroGenovese博士的实验室，他是达纳法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心基因治疗项目的首席研究员、儿科助理教授哈佛医学院，今天发表在《自然》杂志上。

靶向但非肿瘤毒性

针对可有可无的造血抗原、CART细胞、双特异性抗体和抗体药物偶联物是有前途的过继免疫疗法，可以超越传统癌症治疗的限制。然而，缺乏可安全使用的肿瘤限制标记物限制了它们对其他血液恶性肿瘤(如急性髓系白血病(AML))的适用性。

由于AML和正常HSPC或分化的骨髓细胞共享大部分相同的表面标记，因此靶向但非肿瘤的毒性会导致骨髓再生障碍性贫血，并使血液难以产生新的血细胞。由于AML肿瘤的异质性和灵活性，靶向多种表面抗原可能是必要的，这增加了重叠毒性的可能性。为了降低AML根除的可能性，目前正在开发多种AML免疫疗法;然而，它们的使用可能仅限于同种异体HSPC移植(HSCT)之前的桥接治疗。

碱基编辑产生隐形受体

Genovese实验室的博士后研究员GabrieleCasirati博士及其同事证明，通过改变过继性免疫疗法在健康细胞中识别的表位、赋予选择性抗性以及创建仅限于白血病。这项研究重点关注三个表位：IL-3受体的α亚基(IL-3RA;也称为CD123)、KIT(也称为CD117)和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3;也称为CD135)。这些表位在正常造血发育的不同阶段表达，超过75%的AML病例都有这些表位。它们在AML细胞上的过度表达与HSCT后较低的总体存活率和较高的复发率有关。

卡西拉蒂等人。使用文库筛选和表位作图来寻找阻止治疗性单克隆抗体与FLT3、CD123和KIT结合的氨基酸变化。然后，他们改进了碱基编辑技术，将这些改变引入CD34+HSPC，使其仍可以在较长时间内移植并分化成各种细胞类型。可以对HSPC中的FLT3、CD123和KIT进行编辑，以防止基因敲除并保持正常的蛋白质表达、调节和细胞内信号传导。重要的是，这种方法允许靶向白血病生存所必需的一个或多个基因，从而产生强大的抗白血病功效和较低的在靶/脱肿瘤毒性。

在进行CART细胞治疗后，Casirati及其同事证实，用表位编辑的造血作用具有耐药性，并且来自患者的急性髓系白血病异种移植物同时被消除。此外，他们证明了HSPC多重表位工程的可行性，这可以提高针对众多靶标的免疫疗法的功效，而不会对其他身体区域造成不利影响。

在血液系统恶性肿瘤中的应用

虽然改善AML治疗是本研究的主要目标，但安全抗原有限的复发性CD19B细胞急性淋巴细胞白血病和T淋巴细胞白血病可能会受益于表位工程治疗。此外，单克隆抗体、抗体药物偶联物或双特异性T细胞接合剂可与表位编辑一起使用，以逐渐增加体内转基因自体细胞的供应。

最近有人建议使用针对HSPC特异性标记物的免疫疗法对非恶性疾病进行非基因毒性调理。在这种情况下，表位编辑的HSPC将增加HSPC的植入，减少发育不全的时间，并消除药物药代动力学所施加的限制。

此外，超过80%的胃肠道间质瘤、结直肠癌、小细胞肺癌和黑色素瘤与KIT突变有关。理论上，工程化HSPC的自体移植可以使针对非血液癌症的KIT导向疗法更加有效。

总之，当靶向/肿瘤外毒性是成功临床转化的关键限制因素时，HSPC的表位编辑可以实现更安全、更有效的免疫疗法。

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：