该块已损坏或丢失。您可能缺少内容或者您可能需要启用原始模块。被称为检查点阻断抑制剂的癌症药物已被证明对一些癌症患者有效。这些药物的作用是抑制身体T细胞反应，刺激这些免疫细胞消灭肿瘤。

一些研究表明，这些药物对于肿瘤含有大量突变蛋白的患者效果更好，科学家认为这是因为这些蛋白为T细胞提供了大量的攻击靶点。然而，对于至少50%的肿瘤显示出高突变负荷的患者来说，检查点阻断抑制剂根本不起作用。

麻省理工学院的一项新研究揭示了其原因的可能解释。在一项针对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变总数能够更准确地预测治疗是否会成功。

如果在临床试验中得到验证，这些信息可以帮助医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中受益。

DavidH.Koch教授泰勒·杰克斯(TylerJacks)表示：“虽然在正确的环境下免疫检查点疗法非常有效，但它并不是对所有癌症患者都有效。这项工作明确了癌症中遗传异质性在决定这些治疗有效性方面的作用。”生物学博士，麻省理工学院科赫癌症研究所成员。

杰克斯;PeterWestcott，Jacks实验室前麻省理工学院博士后，现任冷泉港实验室助理教授;EMBL欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是该论文的高级作者，该论文今天发表在《自然遗传学》杂志上。

突变的多样性

在所有类型的癌症中，一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷(TMB)，这意味着它们的每个细胞中都有大量突变。这些肿瘤的一部分具有与DNA修复相关的缺陷，最常见的是称为DNA错配修复的修复系统。

由于这些肿瘤具有如此多的突变蛋白，因此它们被认为是免疫疗法的良好候选者，因为它们为T细胞提供了大量的潜在攻击靶点。在过去的几年里，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，它通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种具有高TMB的肿瘤。

然而，随后对接受这种药物的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有很高的突变负担，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的团队通过设计紧密模拟高TMB肿瘤进展的小鼠模型，着手探索为什么有些患者的反应比其他患者更好。

这些小鼠模型携带驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及在这些肿瘤开始发展时关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现它们都没有对治疗产生良好的反应。

“我们证实我们能够非常有效地灭活DNA修复途径，从而导致大量突变。这些肿瘤看起来就像人类癌症中的一样中的样子，但它们并没有更多地被T细胞浸润，而且它们对免疫疗法没有反应。”韦斯科特说。

研究人员发现，这种反应的缺乏似乎是一种称为瘤内异质性的现象的结果。这意味着，虽然肿瘤有许多突变，但肿瘤中的每个细胞往往具有与大多数其他细胞不同的突变。因此，每个单独的癌症突变都是“亚克隆”的，这意味着它在少数细胞中表达。(“克隆”突变是在所有细胞中表达的突变。)

在进一步的实验中，研究人员探索了当他们改变小鼠肺部肿瘤的异质性时发生的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗变得不太有效。

Westcott说：“这向我们表明，肿瘤内异质性实际上混淆了免疫反应，只有当您患有克隆性肿瘤时，您才会真正获得强烈的免疫检查点阻断反应。”

激活失败

研究人员表示，这种微弱的T细胞反应的发生似乎是因为T细胞根本没有看到足够的任何特定癌性蛋白质或抗原而被激活。当研究人员将含有亚克隆水平蛋白质(通常会引起强烈免疫反应)的肿瘤植入小鼠体内时，T细胞未能变得强大到足以攻击肿瘤。

Westcott说：“你可以拥有这些强效免疫原性肿瘤细胞，否则它们应该会导致深刻的T细胞反应，但在克隆分数如此低的情况下，它们完全隐形，免疫系统无法识别它们。”“T细胞识别的抗原不足，因此它们未充分启动，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。”

为了看看这些发现是否适用于人类患者，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受检查点阻断抑制剂治疗结直肠癌或胃癌的患者。在分析患者肿瘤的序列后，他们发现肿瘤更均匀的患者对治疗的反应更好。

“我们对癌症的了解一直在提高，这转化为更好的患者治疗结果，”Cortes-Ciriano说。“得益于先进的研究和临床研究，癌症诊断后的生存率在过去20年中得到了显着提高。我们知道每个患者的癌症都是不同的，需要量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到有助于帮助患者的新研究我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，但并非对所有患者有效。”

研究人员表示，研究结果还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能没有帮助，而且可能有害。其中一种药物目前正在进行临床试验。

“如果你试图突变现有的癌症，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，你将创建一个超级异质的癌症基因组集合。我们展示的是由于肿瘤内高度异质性，T细胞反应混乱，并且对免疫检查点治疗绝对没有反应，”Westcott说。

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