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套索肽是细菌产生的天然产物。它们独特的套索形状赋予它们非凡的稳定性,保护它们免受极端条件的影响。在一项发表在《自然化学生物学》上的新研究中,研究人员构建并测试了这些肽的合成模型,并展示了如何利用这些信息推动套索肽类药物进入临床。
“套索肽很有趣,因为它们基本上是被绑成类似活结形状的线性分子,”米切尔实验室 (MMG) 的研究生苏珊娜·巴雷特 (Susanna Barrett) 说。“由于它们具有令人难以置信的稳定性和可工程性,它们在治疗方面具有很大的潜力。它们还被证明具有抗菌、抗病毒和抗癌特性。”套索肽
套索肽是核糖体合成和翻译后修饰的分子。肽链由核糖体将氨基酸连接成线状而形成。然后,两种酶(一种肽酶和一种环化酶)协作将线性前体肽转化为独特的打结套索结构。自三十多年前发现以来,科学家一直在试图了解环化酶如何折叠套索肽。
“解决这个问题的主要挑战之一是酶很难处理。当你试图纯化它们时,它们通常是不溶解或不活跃的,”巴雷特说。
一个罕见的反例是 fusilassin 环化酶(FusC),Mitchell 实验室于 2019 年对其进行了鉴定。前团队成员能够纯化这种酶,从那时起,它就成为了解套索打结过程的模型。然而,FusC 的结构仍然未知,因此无法理解环化酶如何与肽相互作用以折叠结。
在目前的研究中,该团队使用人工智能程序 AlphaFold 来预测 FusC 蛋白的结构。他们利用该结构和其他基于人工智能的工具(如 RODEO)来精确定位哪些环化酶活性位点残基对于与套索肽底物相互作用至关重要。
“FusC 由大约 600 种氨基酸组成,活性位点包含 120 种氨基酸。这些程序对我们的项目至关重要,因为它们使我们能够进行‘结构研究’,并确定哪些氨基酸在酶的活性位点中起着重要作用,”Barrett 说。
他们还利用分子动力学模拟,通过计算了解套索是如何被环化酶折叠的。“得益于 Folding@home 的计算能力,我们能够收集大量模拟数据,以在原子水平上可视化相互作用,” Shukla 实验室的研究生 Song Yin 说。“在这项研究之前,还没有对套索肽和环化酶之间相互作用的 MD 模拟,我们认为这种方法将适用于许多其他肽工程研究。”
通过计算,研究人员发现,在不同的环化酶中,活性位点的后壁区域似乎对折叠特别重要。在 FusC 中,这对应于螺旋 11 区域。研究人员随后进行了无细胞生物合成,他们将合成套索肽所需的所有细胞成分添加到含有酶变体的试管中,这些变体在螺旋 11 区域中具有不同的氨基酸。最终,他们确定了一种螺旋 11 上发生突变的 FusC 版本,它可以折叠原始环化酶无法制造的套索肽。这些数据证实了研究人员利用计算方法开发的套索肽折叠模型。
“酶如何打出套索结是一个有趣的问题。这项研究首次揭示了产生这种独特结构的生物物理相互作用,”化学和生物分子工程副教授 Diwakar Shukla 说。
“我们还发现,这些分子接触在不同门类的几种不同环化酶中是相同的。尽管我们还没有测试过每一个系统,但我们相信这是一个可推广的模型,”巴雷特说。
研究人员与位于圣地亚哥的 Lassogen 公司合作,发现新见解可以指导环化酶工程生成套索肽,而这种肽原本无法生成。作为概念验证,他们设计了一种不同的环化酶,称为 McjC,可以高效地生成一种促癌整合素的强效抑制剂。
Lassogen 首席执行官 Mark Burk 表示:“生成套索肽多样性的能力对于优化药物非常重要。自然界中的酶并不总是能让我们产生感兴趣的套索肽,而设计套索环化酶的能力极大地扩展了这些神奇分子的治疗效用。”
“如果没有强大的计算能力以及人工智能和无细胞生物合成方法的最新进展,我们的工作就不可能实现,”约翰和玛格丽特·维特化学教授道格拉斯·米切尔说。“这项工作是卡尔·沃斯基因组生物学研究所如何催化跨学科合作的一个非凡例子。我感谢 IGB 的 MMG 主题和我们在 Lassogen 的外部同事参与解决这个复杂的问题。”
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