19世纪发现的某些脂质给化学家们带来了无法解决的结构和功能难题。因此，化学家们将这些脂质称为鞘脂，将它们比作神话中的狮身人面像，狮身人面像是一个挑战旅行者解开谜语的怪物。这个名字比化学家们想象的更贴切。除了神秘之外，鞘脂在另一个方面也与狮身人面像相似。当它们的谜题未解时，它们可能是危险的，甚至是致命的。幸运的是，得益于洛克菲勒大学科学家的一项新研究，至少一个悬而未决的鞘脂谜团已被解开。

该项研究成果发表在《自然》杂志上，论文标题为“糖鞘脂合成介导KRAS驱动癌症的免疫逃避”。论文描述了糖鞘脂如何从癌细胞膜内的巢穴有效地抑制向免疫系统发出警报的信号(前提是这些信号不能被抑制)。

“[利用]功能基因组学和脂质组学方法，我们发现鞘脂的从头合成是癌症免疫逃避的重要途径，”文章作者报告说。“阻断癌细胞中的鞘脂生成可增强自然杀伤细胞和CD8+T细胞的抗增殖作用，部分是通过干扰素-γ(IFNγ)信号传导。”

这些发现证实了长期以来的猜测：这种脂质不仅是癌症生物学中的关键因素(因此也是关键的药物靶点)，而且还表明，现有的FDA批准的旨在抑制脂质产生的药物可以激发免疫系统对抗癌症。更广泛地说，这些发现表明，在癌症中，脂质的作用不仅仅是众所周知的作为肿瘤生长的燃料来源。

“癌细胞正在改变这种脂质的代谢方式，从而扭曲恶性细胞通常产生的‘吃我’信号，”《自然》杂志论文的第一作者MariluzSoula博士说，他曾是KivançBirsoy博士实验室的研究生，现在是LimeTherapeutics的科学家。“这描绘了一幅非常不同的脂质在癌症生长中的作用图景。”

科学家早就知道癌细胞会改变脂质代谢，但普遍认为癌细胞会吞噬这些脂质来获取能量——消耗脂肪分子来帮助肿瘤生长和扩散，远远超出健康细胞的范围。

“我们从文献中得知，脂质水平升高与癌症生长和转移的严重程度相关，但具体如何相关尚不清楚，”Soula说道。Birsoy实验室与GabrielD.Victoria博士实验室合作，通过筛选参与这一过程的基因来回答这个问题。然后，他们将一系列癌细胞(每个细胞都缺少不同的此类基因)植入有免疫系统和无免疫系统的小鼠体内，从而揭示出癌症离不开哪些脂质。

“我们知道鞘脂实际上并不是用来提供能量的，”苏拉说。“它们主要存在于细胞膜中，为信号蛋白提供支架。”

科学家们还探索了他们的研究成果的治疗意义。

他们写道：“从机制上讲，糖鞘脂的消耗会增加IFNγ受体亚基1(IFNGR1)的表面水平，从而介导IFNγ诱导的生长停滞和促炎信号传导。”“最后，糖鞘脂合成的药理学抑制与检查点阻断疗法协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。”

为了测试鞘脂如何推动癌症生长，研究小组采用了FDA批准的一种治疗戈谢病(一种以分解脂质的能力受损为特征的遗传性疾病)的药物。这种药物基本上阻断了糖鞘脂的合成，研究小组发现，这可以抑制胰腺癌、肺癌和结直肠癌模型中的肿瘤生长。

他们还发现，消耗糖鞘脂会阻止“脂质纳米域”的形成，这种纳米域会将信号分子聚集在膜上，从而影响细胞表面的受体，使其对免疫反应更加敏感。这些发现表明，癌细胞会囤积糖鞘脂以掩盖炎症信号，而破坏糖鞘脂的产生会使癌细胞容易受到免疫系统的攻击。

“每个人都认为脂质水平升高是癌细胞消耗的能量来源，”Soula说道。“我们发现情况要微妙得多。脂质不仅仅是燃料，还是癌细胞的一种保护机制，可以调节癌细胞与免疫系统的沟通方式。”

未来的研究将确定这是否适用于多种癌症。该团队测试了多种类型，但发现这种机制在KRAS依赖性癌症中起作用(因驱动它们的突变致癌基因而得名)。尽管如此，鉴于许多KRAS依赖性癌症(如胰腺癌)往往具有侵袭性，初步结果可能具有重大的临床影响。根据他们的研究结果，该团队建议，阻碍鞘脂产生的药物和饮食干预可能有助于提高现有免疫疗法的疗效。

Birsoy表示：“饮食可能会影响癌症生物学的很多方面。我们认为，调节饮食中的脂质可能是针对癌细胞逃避免疫细胞能力的一种有趣途径。”

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