对称为长生动物的微小海洋动物的研究结果使科学家对神经元可能的进化有了新的见解。由巴塞罗那科学技术研究所基因组调控中心的科学家领导的一个研究小组，研究了这些古老的、毫米大小的海洋生物中的几种不同的细胞类型，发现了证据表明这些动物的特殊分泌细胞可能产生了神经元在更复杂的生物体中。研究人员和国际合作者在《细胞》杂志上报告他们的研究时表示，他们的方法使用了比较单细胞基因组学、系统发育学和染色质分析等技术，应该可以帮助研究人员更好地了解不同细胞类型的起源和进化。

“原生动物缺乏神经元，但我们现在发现它们与我们的神经细胞在分子上有惊人的相似之处，”基因组调控中心的博士后研究员XavierGrau-Bové博士说。Grau-Bové是该团队发表的报告的共同第一作者，该报告的标题是“早期动物进化中神经元基因表达程序的逐步出现”。

扁动物是一种微小的动物，大小约为一大粒沙子，以生活在浅海温暖海洋中的岩石和其他基质表面的藻类和微生物为食。这些简单的海洋生物没有任何身体部位或器官，被认为是在大约8亿年前首次出现在地球上。它们是动物的五个主要谱系之一，与栉水母(栉水母)、多孔动物(海绵)、刺胞动物(珊瑚、海葵和水母)和双边对称动物(所有其他动物)并列。

扁动物的身体结构由两个细胞层和几种不同的细胞类型组成。动物通过肽能细胞来协调它们的行为，肽能细胞是一种特殊类型的细胞，可以释放可以指导运动或进食的小肽。研究小组指出：“这些小型盘状动物不仅具有九种形态学上描述的细胞类型，并且没有神经元，而且还表现出由肽分泌细胞触发的协调行为。”“扁动物细胞的集体行为是由旁分泌信号控制的，通过由缺乏细胞投射和突触的低丰度肽能细胞分泌的小神经肽(NP)来控制。”

在这些细胞起源的好奇心驱使下，研究人员采用了一系列分子技术和计算模型来了解长生动物细胞类型如何进化，并拼凑出我们远古祖先可能的外观和功能。

研究人员首先绘制了所有不同长生动物细胞类型的图谱，注释了它们在不同物种中的特征。“为了了解长生动物的细胞多样性，我们在这里使用单细胞转录组学来表征四个物种的细胞类型基因表达和细胞分化动态，”他们写道。“为了系统地表征和比较长生动物细胞类型，我们从四种不同的长生动物中采集了超过65,000个单细胞转录组。”每种细胞类型都具有来自某些基因组的特殊作用。由此产生的表达图谱或细胞图谱使研究人员能够绘制这些基因的簇或“模块”。然后，他们绘制了控制这些基因模块的DNA调控区域图谱，清晰地揭示了每个细胞的功能以及它们如何协同工作。“我们将这些表达图谱与顺式调控元件(RE)的全基因组分析相结合，以解码长生动物的调控程序。”最后，他们进行了跨物种比较，以重建细胞类型的进化方式。“......我们进行了跨物种比较分析，以重建长生动物基因模块的进化，并最终重建神经元基因表达程序的出现，”他们进一步写道。

研究表明，长生动物的九种主要细胞类型似乎是由许多“中间”细胞类型连接起来的，这些细胞类型从一种类型转变为另一种类型。“......我们检测到存在具有介于细胞类型之间的中间表达谱的元细胞，我们将其称为“中间”细胞，”研究人员写道。“中间细胞缺乏特定的基因标记，它们只表达每种终末细胞类型中表达的基因的一小部分......”

细胞生长和分裂，维持动物运动和进食所需的细胞类型的微妙平衡。研究人员还发现了十四种不同类型的肽能细胞，但这些细胞与所有其他细胞不同，没有显示出中间类型或任何生长或分裂的迹象。“在所有四个细胞图谱中，我们鉴定出了高度多样性的肽能细胞，”他们评论道。“跨物种分析使我们能够将它们分为十四种类型……”。令人惊讶的是，肽能细胞与神经元有许多相似之处——这种细胞类型直到数百万年后才出现在更高级的动物(如刺胞动物和两侧对称动物)中。研究小组指出：“总的来说，在肽能祖细胞中发现的分子特征与刺胞动物和两侧对称动物的神经元祖细胞中的分子特征非常相似。”“这些细胞不仅不表现出与其他体细胞一样的细胞周期和中间状态的特征，而且似乎源自具有多种分子特征的独特祖细胞群，这些分子特征通常与刺胞动物和两侧对称动物的神经发生相关。”跨物种分析表明，这些相似性是长生动物所特有的，并且不会出现在其他早期分枝动物中，例如海绵或栉水母(栉水母)。

肽能细胞和神经元之间有三重相似之处。首先，研究人员发现，这些扁动物细胞通过类似于神经发生的发育信号从一群祖上皮细胞中分化出来，神经发生是刺胞动物和两侧动物中新神经元形成的过程。其次，他们发现肽能细胞具有构建可以发送信息的神经元部分(突触前支架)所需的许多基因模块。然而，这些细胞远不是真正的神经元，因为它们缺乏神经元消息接收端(突触后)的组件或传导电信号所需的组件。

最后，作者使用深度学习技术表明，长形动物细胞类型使用细胞内的系统相互通信，在该系统中，特定的G蛋白偶联受体(GPCR)检测外部信号并在细胞内启动一系列反应。这些外部信号由神经肽(NP)介导，神经肽是神经元在许多不同生理过程中使用的化学信使。“肽能细胞与刺胞动物/两侧对称动物神经元有其他相似之处，”他们指出。“例如，它们表达大量的GPCR(尽管离子通道很少)和翻译后修饰的NP的独特组合……”。

“我们对这些相似之处感到震惊，”该研究的共同第一作者、基因组调控中心的博士后研究员SebastiánR.Najle博士说。“长生动物肽能细胞与原始神经元细胞有许多相似之处，即使它们还不完全存在。这就像看着一块进化的垫脚石。”

研究表明，神经元的组成部分是在8亿年前在古代地球浅海中不起眼地吃草的祖先动物中形成的。从进化的角度来看，早期神经元可能起源于今天长生动物的肽能分泌细胞。研究小组表示：“就神经系统的进化出现而言，我们的研究结果表明，关键的神经元功能和个体发生基因模块起源于非神经元分泌细胞类型网络的背景，正如化学脑假说所提出的那样。”这些细胞使用神经肽进行通讯，但最终获得了新的基因模块，使细胞能够创建突触后支架，

神经系统的完整进化故事仍有待讲述。第一个现代神经元被认为起源于大约6.5亿年前的刺胞动物和两侧对称动物的共同祖先。然而，栉水母中存在类似神经元的细胞，尽管它们具有重要的结构差异，并且缺乏现代神经元中发现的大多数基因的表达。这些神经元基因中的一些存在于长生动物细胞中，而在栉水母中不存在，这引发了关于神经元进化轨迹的新问题。研究人员表示：“栉水母神经元如何适应这种情况仍然是一个主要问题，因为尽管它们具有很大程度上的肽能神经系统，但它们缺乏我们在此报告的长生动物的特定神经元机制和神经源性程序的保守表达。”“栉水母有神经网络，与我们的有重大差异和相似之处，”Grau-Bové指出。“神经元是进化一次然后分化，还是并行进化不止一次?它们是马赛克吗，每块都有不同的起源?这些都是有待解决的悬而未决的问题。”

作者相信，随着世界各地的研究人员继续对不同物种的高质量基因组进行测序，神经元的起源和其他细胞类型的进化将变得越来越清晰。“细胞是生命的基本单位，因此了解它们如何形成或随时间变化是解释生命进化故事的关键。扁动物、栉水母、海绵和其他非传统模型动物都隐藏着我们才刚刚开始解开的秘密。”ICREA研究教授、该研究的通讯作者、基因组调控中心初级组组长ArnauSebé-Pedros博士总结道。。

作者指出了他们研究的局限性，总结道：“……我们的研究例证了细胞图谱的密集系统发育采样将如何能够更详细地重建祖先细胞状态和细胞创新……未来，这种系统的基因型-细胞表型作图应该会有所帮助我们更好地了解细胞类型程序是如何起源和进化的。”

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