癌细胞不只是会改变形状，还会改变状态。也就是说，它们可以体现不同的细胞状态或类型，具有不同程度的可塑性或遗传性。如果癌细胞变得具有高度的可塑性，它们会导致癌细胞群变得更加多样化，更难以抑制。也就是说，随着细胞类型的增殖，一些出现的细胞类型将增强治疗耐药性和转移性。

到目前为止，可塑性都是定性的。但现在，一种定量方法已经出现，即一种名为性状遗传性系统发育分析(PATH)的工具。对于一组肿瘤细胞，它根据处于该状态的细胞产生具有相同状态的子代细胞的频率来量化每种细胞状态的可塑性。遗传可能性较小的细胞状态被认为更具可塑性。

PATH是由医学博士、哲学博士DanA.Landau领导的科学团队开发的，他是威尔康奈尔医学院的副教授，也是纽约基因组中心的核心成员。Landau和同事在《自然遗传学》杂志上发表了一篇题为“定义体细胞进化中细胞表型的遗传性、可塑性和转变动力学”的文章，介绍了PATH。在这篇文章中，Landau和同事描述了如何使用PATH“量化细胞状态的遗传性与可塑性，并从单细胞谱系追踪数据推断细胞状态转变和增殖动力学”。

“将PATH应用于胰腺癌小鼠模型，我们观察到上皮-间质转变谱两端的遗传性，中间状态的可塑性更高，”文章作者写道。“在原发性胶质母细胞瘤中，我们发现了干细胞和间质样细胞之间的双向转变，这些转变以星形胶质细胞样状态为中介。最后，我们根据B细胞急性淋巴细胞白血病的单细胞全基因组测序重建了系统发育，并描述了与遗传驱动因素相关的B细胞分化状态的遗传性。”

本质上，科学家们使用PATH量化了动物模型和人类患者的肿瘤细胞的可塑性。这项研究得出了关键的发现：胶质母细胞瘤中的过渡细胞状态。

这项研究的资深作者Landau表示：“可塑性是癌症扩散和治疗耐药性的重要推动因素，我们希望这一新工具能让我们深入了解这些过程，我们希望利用这些见解更有效地对抗癌症。”这项研究的共同第一作者均来自Landau实验室，他们是博士后研究员JoshuaSchiffman博士、医学博士研究生AndrewD'Avino和博士后研究员TamaraPrieto博士。

在生命的早期阶段，可塑性是正常且普遍的现象，因为细胞从胚胎干细胞状态成熟到具有高度专业化功能的日益分化的状态。成熟组织也需要一定程度的可塑性来发挥修复和维护功能。不幸的是，癌症往往会劫持这些潜在的可塑性机制，而可塑性更强的癌症往往更难成功治疗。

为了研究可塑性如何促进细胞谱系的分化(即体细胞进化)，研究人员需要单细胞谱系追踪数据。获取此类数据通常需要使用DNA标记来显示哪些细胞来自同一母细胞。研究人员还需要有关单个细胞状态的信息，这些信息可以按照研究人员的喜好进行定义。

“它可以基于细胞的基因活动模式、它们的表面受体、它们在肿瘤中的空间位置，或者任何你能想到的东西，”希夫曼说。

研究人员在胰腺肿瘤分析中展示了PATH，揭示了这些肿瘤如何利用一种称为上皮-间质转化的可塑性的新细节，其中上皮型细胞转变为间质型细胞，从而获得使转移扩散成为可能的迁移特性。

“我们知道存在中间状态的转变，但不知道具体发生了什么，”希夫曼说。“我们能够更清楚地了解这些动态。”

同样，对于来自人类患者的胶质母细胞瘤细胞，基于PATH的分析显示了肿瘤细胞如何在更像干细胞和间充质的状态之间来回切换，使用类似于大脑辅助细胞(称为星形胶质细胞)的状态作为关键的中间状态。最后，该团队对来自白血病患者的恶性B细胞进行的PATH增强分析揭示了白血病细胞中的某些DNA突变与由关键表面受体定义的相对可塑的干细胞样细胞状态之间的明显联系。

总而言之，研究人员表示，PATH为研究肿瘤如何发展提供了一个非常有用的新框架。

Landau、Schiffman及其同事设想了许多基于PATH的临床应用。这些应用包括基于测量的肿瘤样本可塑性程度的预后测试(可塑性越高，肿瘤侵袭性就越强)，以及针对肿瘤中更稳定、可塑性最差的细胞状态的新疗法。研究人员还计划在不同治疗前后对肿瘤样本进行基于PATH的分析，以确定哪些治疗可以降低肿瘤细胞的可塑性。

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