研究人员开展了一项他们声称是迄今为止规模最大、最多样化的研究，探讨了隐性遗传变异如何导致发育障碍。该团队由WellcomeSanger研究所的研究人员领导，与GeneDx的合作者一起，分析了近30,000个受发育障碍影响的家庭的基因数据——与之前的研究相比，这些家庭的数量是前者的六倍，祖先背景的多样性也更高。

他们的结果表明，大多数因隐性原因而未确诊的病例与公认的常染色体隐性发育障碍相关(ARDD)基因有关，科学家建议改变研究重点可以提高诊断率。他们表示，这些发现为发育障碍的遗传基础提供了新的见解，并强调了在诊断和研究中考虑一个人的遗传背景的重要性。

曾在威康桑格研究所任职、现就职于埃克塞特大学的KartikChundru博士表示：“这些基因发现将为一些之前未确诊的家庭提供答案，并帮助临床医生更好地了解和识别这些疾病。我们的研究强调了使用更新的方法和知识重新分析基因数据的重要性，因为它可以在不需要额外样本的情况下为患者提供新的诊断。”

许多发育障碍都与遗传有关，它们会影响儿童的身体、智力或行为发育。作者写道：“高通量外显子组和基因组测序彻底改变了发育障碍的诊断，通常可以让30-40%的患者获得基因诊断。”有些发育障碍是由隐性基因引起的，孩子必须从父母双方遗传到改变的基因拷贝才会患上这种疾病。这些疾病包括Joubert综合征、Bardet-Biedl综合征和Tay-Sachs病。作者继续说：“常染色体隐性编码变异是罕见疾病的众所周知的病因。”尽管“发育障碍的遗传结构已被证明在遗传定义的祖先群体之间有所不同……”但尚未对不同人群中这些隐性遗传病因进行整体量化。

在他们最新报告的研究中，Chundru及其同事结合了“解密发育障碍”研究(DDD)和GeneDx队列的汇总数据，以识别具有相似遗传背景的个体，共计29,745个家庭。这些家庭中有超过20%大多来自非欧洲血统。分析这个庞大的数据集提供了更多见解，尤其是对于规模较小且研究较少的群体。

在发现几个之前与这些疾病无关的基因的同时，研究人员发现已知基因可以解释80%以上的隐性遗传变异病例，欧洲血统和非欧洲血统人群的情况也类似。他们写道：“我们发现，大多数常染色体隐性遗传负担是由已知的ARDD基因解释的，这对欧洲血统和非欧洲血统的个体都是如此(87%对80%)。”

与之前的估计相比，这一大幅增长表明，过去几年发现的新隐性基因占了之前未确诊的隐性病患的很大一部分。然而，科学家发现，在这些已知的基因中，可能仍有一些诊断被漏诊，这些基因涉及难以解释的DNA变化。这些发现强调了改进对已知致病基因中有害遗传变异的解释的重要性。

研究小组表示，过去几年中，寻找与这些疾病相关的隐性基因的努力取得了很大成功，现在的挑战更多地在于解释已知隐性基因的遗传变化。他们认为，与只关注剩余基因的发现相比，使用这种方法可以诊断出两倍多的患者。

研究还发现，受隐性遗传变异影响的患者数量在不同的祖先群体之间差异很大。作者指出：“估计归因于全外显子组常染色体隐性编码变异的患者比例约为2-19%。”这种差异与这些群体中近亲(血缘关系)联姻的普遍性密切相关。

研究人员确实发现了几种与发育障碍新相关的基因，为以前未确诊的家庭提供了答案。“总的来说，我们相信有强有力的证据表明CRELD1、KBTBD2、ZDHHC16和HECTD4是真正的ARDD基因，”他们写道。研究人员还估计，大约12.5%的患者可能有多种遗传因素导致他们的病情，这凸显了这些疾病的复杂性。“……我们对已经有单一基因诊断的患者进行的负担分析表明，在这些患者中，多达约12.5%(约743人)的另一个基因中尚未确定的新生突变也导致了表型;几乎所有这种负担都在已知的单等位基因和X连锁显性DDG2P基因之外，”科学家指出。他们建议，如果能够识别这些有贡献的新生突变，那么“这些群体中目前有复合基因诊断的患者数量将增加一倍以上。”

威康桑格研究所的联合资深作者HilaryMartin博士指出：“这项研究的一项令人惊讶的发现是，许多已知基因诊断的患者实际上可能存在导致其病情的其他罕见基因变化。识别这些其他变化可以提高我们对患者病情的了解，从而做出更准确的诊断，并可能提供新的治疗选择。它还强调了遗传疾病的复杂性以及进行全面基因分析的必要性。”

共同资深研究作者、GeneDx的VincentUstach博士补充道：“这是有史以来研究的最具多样性的参与者群体，旨在解决发育障碍的隐性因素，并展示了多样化数据集对于更全面地了解不同祖先的发育障碍具有关键影响。这项研究的结果可以为有受影响儿童的家庭提供更加个性化和可操作的结果，并全面增强我们为代表性不足的人群提供答案的能力。”

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