小干扰RNA(siRNA)分子通过沉默特定基因，在治疗疾病方面具有巨大潜力。siRNA被封装在脂质纳米颗粒(LNP)中，可以高效地递送至目标细胞。

然而，这些疗法的有效性取决于LNP的内部结构，这会显著影响其递送siRNA的能力。传统方法通常无法提供精细调整LNP设计以获得最佳治疗效果所需的详细分子见解。

2024年8月2日，千叶大学药学研究生院助理教授KeisukeUeda领导的一项研究在《ControlledRelease》杂志上发表，介绍了一种改进载siRNA的LNP的新方法。

该研究采用基于NMR的分子水平表征，探究了不同的siRNA混合方法如何影响LNP内siRNA的均匀性和分子状态。

该研究由东北大学药学研究生院的HidetakaAkita博士、千叶大学药学研究生院的KenjirouHigashi博士和千叶大学药学研究生院的KunikazuMoribe博士(最后一位作者)共同撰写。

“NMR使我们能够在分子水平上观察这些纳米颗粒的内部，揭示siRNA在LNP核心内分布的复杂细节。这种洞察力对于理解和优化LNP配方至关重要，”Ueda博士说。

研究团队比较了三种制备载有siRNA的LNP的方法，以了解它们对分子结构和基因沉默效率的影响。这些方法包括预混合，即使用微流体混合器将siRNA和脂质混合;后混合(A)，即在酸性条件下用乙醇将siRNA与空LNP混合;以及后混合(B)，即在酸性条件下用无乙醇将siRNA与空LNP混合。

虽然这三种方法产生的LNP尺寸一致，约为50nm，并且保持了siRNA与脂质含量的恒定比例，但LNP中的siRNA分布差异很大。预混合方法(即同时混合siRNA和脂质)可使LNP中的siRNA分布更均匀。

相比之下，后混合方法(将siRNA添加到预先形成的LNP中)会导致siRNA浓度高和低的区域分布不均匀。

“这种异质性会显著影响siRNA的沉默效果。siRNA分布更均匀的LNP更有可能有效地将其治疗有效载荷递送至靶细胞。这凸显了优化制备条件以改善治疗效果的迫切需要，”Ueda博士解释说。

研究结果表明，预混合的LNP表现出更优异的基因沉默效果。在这些LNP中，可电离脂质与siRNA结合更紧密，形成堆叠的双层结构，从而增强了基因沉默。

相比之下，混合后的LNP显示出更加异质的结构，这可能会阻碍其与细胞膜融合的能力并降低其治疗效果。

“这项研究可以通过增强基因疗法和基于RNA的药物来改善人们的生活。通过优化使用脂质纳米颗粒(LNP)递送siRNA的方式，癌症、遗传疾病和病毒感染等疾病的治疗可能会变得更加有效。此外，它还可以通过使RNA疫苗(例如用于COVID-19的疫苗)更稳定并减少副作用来提高其效率和安全性。总体而言，这项研究有可能为患者带来更有效、更安全的治疗方法，”Ueda博士补充道。

展望未来，这些进步将有助于开发更加个性化的医疗，为每位患者提供量身定制的治疗方案。增强的药物输送系统还可以降低成本，增加获得创新疗法的机会，使更多人受益。

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