由巴塞罗那大学生物医学研究所 (IBUB) 的研究人员领导的一项研究开发了一种新的药理学工具，能够同时施用三种基于寡核苷酸的药物，每种药物针对细胞内的不同治疗目标。

这篇论文发表在《生物有机化学》杂志上，展示了这种创新的三重靶向化合物的概念验证，该化合物已成功应用于乳腺癌细胞。研究人员表示，这种疗法“在治疗癌症或糖尿病等复杂疾病方面具有很高的潜力”。

该项研究由布法罗大学化学学院无机和有机化学系的 Montserrat Terrazas 教授以及布法罗大学生物学院生物化学和分子生物医学系讲师、肝脏和消化系统疾病生物医学研究网络中心 (CIBEREHD) 和 Sant Joan de Déu 研究所 (IRSJD) 研究员 Sandra Pérez-Torras 领导。

Marçal Pastor Anglada 教授也参与其中，博士后研究员 Aida Mata-Ventosa 和博士前研究员 Ariadna Vila-Planas 也是该科学论文的第一作者。

对抗耐药性的新策略

多因素或复杂病理，如癌症，是体内多种因素共同作用的结果，这些因素激活了不同的肿瘤信号通路。这种信号的多样性使癌细胞对某些治疗产生耐药性，因为当药物阻断主要信号通路时，肿瘤的次要信号通路就会被激活。

“通常使用小分子药物组合来解决这些问题，但迄今为止批准的许多组合疗法都存在一些局限性，例如难以与结合组定义不明确的靶蛋白相互作用或由于不同化学性质的药物之间的相互作用而导致的毒性问题，”研究人员解释道。

面对这一挑战，布法罗大学团队开发了一种药理学工具，用于管理三种反义寡核苷酸药物 (ASO)。这些是短链核酸，旨在与特定信使 RNA 结合，从而阻断该分子在细胞蛋白质合成中的关键功能。

这种三联药物化合物已成功应用于乳腺癌细胞，抑制三种特定蛋白质(Akt、Hsp27 和 HER2)的表达，这三种蛋白质是导致乳腺癌预后不良和耐药性的因素之一。

新研究结果显示，这种创新疗法对癌细胞的毒性优于三种ASO类药物单独给药的组合。

研究人员补充道：“此外，所选目标的特异性使得通过这些改变来攻击肿瘤细胞而不影响非肿瘤细胞成为可能。”

细胞内新组合药物的激活由 RNase H 酶介导，该酶天然存在于细胞质中。“这种酶识别构建体(RNA 和 DNA 的混合物)的中心部分并切割其 RNA 成分，RNA 成分充当三种药物之间的结合纽带。因此，所有三种 ASO 都会同时释放并发挥其抑制功能，”研究人员解释说。

概念验证已经在特定类型乳腺癌的细胞上进行，但专家指出，新工具未来可用于“提供多种 ASO 组合，可针对多种治疗靶点组合，不仅适用于不同类型的癌症，也适用于其他复杂疾病，如糖尿病”，他们总结道。

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