邓迪大学的研究人员最详细地揭示了一种叫做蛋白质降解剂的分子的工作原理，这种分子可以用来对抗以前被视为“无药可治”的疾病，包括癌症和神经退行性疾病。

蛋白质降解分子预示着药物研发的一场革命，目前有超过50种此类药物正在临床试验中测试，用于治疗没有其他治疗方案的疾病患者。

邓迪大学靶向蛋白质降解中心(CeTPD)是世界领先的研究中心之一，专门研究蛋白质降解剂的工作原理以及如何最有效地将其用于新一代药物。

现在，研究人员已经揭示了以前无法察觉的细节层面，并了解蛋白质降解剂的工作原理，这反过来又允许在分子水平上更有针对性地使用它们。

博士生CharlotteCrowe与CeTPD高级博士后科学家MarkNakasone博士合作，使用了一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的技术，该技术使科学家能够看到生物分子如何移动和相互作用。

该方法通过快速冷冻蛋白质并使用聚焦电子束和高分辨率相机生成数百万张蛋白质的2D图像。然后，他们使用复杂的软件和人工智能(AI)模型，生成降解药物发挥作用的3D快照。

他们的最新研究成果发表在《科学进展》杂志上，有望对TPD和泛素机制领域的研究做出里程碑式的贡献。

与邓迪大学研究团队共同开展这项研究的夏洛特·克罗说：“我们已经达到了一定的详细程度，可以看到这些蛋白质降解剂如何发挥作用，以及如何部署它们(招募致病蛋白质)并从分子角度瞄准‘靶心’。”

“蛋白质降解分子的作用方式与传统药物的作用方式有着根本的不同。然而，直到最近，这一过程在分子水平上的具体细节仍然难以捉摸。

“蛋白质通常只有几纳米大小，也就是十亿分之一米，或头发宽度的百万分之一。因此，到目前为止，还不可能‘看到’它们的作用。

“我们现在已经能够构建整个过程的动态图像，这意味着我们可以更具体地以令人难以置信的细节水平控制整个过程。”

CeTPD主任AlessioCiulli教授表示：“这是一项令人难以置信的激动人心的工作，它开辟了更有效的靶向药物的可能性，最终能够治疗一些迄今为止难以治疗的疾病。”

工作原理

蛋白质对于我们的细胞正常运作至关重要，但当它们不能正常工作时就会导致疾病。

靶向蛋白质降解涉及重新定向细胞中的蛋白质回收系统以破坏致病蛋白质。蛋白质降解剂的工作原理是捕获致病蛋白质，并将其像胶水一样粘在细胞蛋白质回收机制上，然后将蛋白质标记为过期以将其销毁。

标签是一种叫做泛素的小蛋白质，它像子弹一样有效地射向致病蛋白质。为了使这个过程有效进行，泛素必须击中目标蛋白质上的正确位置，这样它才能被有效地标记。邓迪团队的新研究使他们能够看到子弹是如何击中靶心的。

通过利用邓迪大学Ciulli实验室开发的一种名为MZ1的蛋白质降解分子以及高端质谱技术，他们能够准确地识别出目标蛋白质上的重要“标签”被添加的位置。

这项研究展示了降解药物如何抓住并定位致病蛋白质，使它们成为接收泛素分子(即可泛素化)的良好靶标，进而导致它们在细胞内被破坏。

蛋白质降解效率和生产力取决于降解分子能否紧紧抓住致病蛋白质，并使其处于最有效发挥作用的位置。这项最新研究精准地瞄准了靶心，并使其保持足够稳定，以便分子能够被准确瞄准。

Ciulli教授表示，这篇论文和其他最近发表的论文正在为一个令人兴奋的科学和药物发现领域的快速发展做出贡献。“这个迅速发展的领域令人着迷，生物化学家BrendaSchulman(马克斯普朗克生物化学研究所)和GaryKleiger(内华达大学拉斯维加斯分校)的实验室最近发表了关于这种细胞蛋白质回收机制如何向目标蛋白质发射泛素分子的互补文章。”

“我们的共同努力使我们的理解有了飞跃，这将加速未来新型TPD药物的开发。”

这项工作源自邓迪大学两组科学家之间的本地合作。

在由AlessioCiulli教授领导的靶向蛋白质降解中心，成员包括CharlotteCrowe、MarkNakasone、ConnerCraigon、GajananSathe和NikolaiMakukhin。他们与生命科学学院的泛素专家RonHay教授以及同事SarahChandler和MikeTatham一起工作。

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：