大约两半千年前，中国将军孙子在《孙子兵法》中写道：“知己知彼，百战不殆”。适用于中国古代战场的东西似乎也适用于生物医学研究。

萨尔大学医学生物化学教授MartinvanderLaan和同一研究所的研究员AlexandervonderMalsburg认为，敌人是OPA1蛋白的遗传性缺陷。OPA1在优化线粒体能量转换方面发挥着至关重要的作用，线粒体通常被称为驱动细胞的“动力室”。

鉴于OPA1的重要性，该蛋白质的缺陷可能会产生非常严重的后果。例如，如果OPA1(代表“视神经萎缩1”)不能正常发挥作用，可能会导致严重的退行性疾病。在许多此类病例中，主要受影响的是视神经，患有OPA1相关线粒体功能障碍的患者通常会失明。

但直到最近，研究这些有缺陷的OPA1蛋白被证明极具挑战性，部分原因是关于甚至健康的OPA1功能的知识仍然是零散的。单个蛋白质本质上远小于它们活跃的微小细胞区室，因此不容易观察。

然而最近，加州大学的研究人员能够使用高分辨率冷冻电子显微镜生成OPA1的第一张图像。他们向范德兰教授和他在洪堡的团队展示了这些图像，因为该团队在线粒体研究领域享有极高的全球声誉。对新图像数据的仔细分析提供了OPA1可能如何发挥作用的初步迹象。

关键的突破来自AlexandervonderMalsburg，他成功建立了世界上第一个用于研究人类OPA1功能的细胞系统。马丁·范德兰称赞他的同事“非常聪明和优雅地解决了这个问题”，所获得的见解现已发表在《自然》杂志上。

到目前为止，OPA1一直被视为科学研究中的一种困难蛋白质，因为它以不同的形式出现并且以非常动态的方式表现。先前通过研究由胚胎干细胞在复杂程序中产生的专门制备的小鼠细胞，已经阐明了OPA1功能的一些方面。

但仍有一些方面似乎不一致或矛盾，而且很多方面是完全未知的。通过巧妙地结合和改进多种遗传和生化方法，AlexandervonderMalsburg成功驯服了人类OPA1蛋白，使其更容易用于精确的科学检查。范德兰表示，冯德马尔斯堡出色地完成了一项“技术上极具挑战性”的任务。

OPA1蛋白强烈影响细胞线粒体的能量产生效率，因此在决定细胞性能方面发挥着特别重要的作用。OPA1确保健康的线粒体能够相互融合，从而集中力量，而有缺陷的线粒体则被丢弃。当OPA1蛋白附着在线粒体内膜上时，线粒体融合就会启动，以受控和局部的方式打开膜。

如果相邻的线粒体以这种方式进行修饰，它们可以相互融合，从而优化细胞中的线粒体功能。然而，如果线粒体融合受到抑制，例如由于遗传缺陷导致产生有缺陷的OPA1，则会严重影响线粒体能量代谢，并且随着年龄的增长，会带来严重退行性疾病的风险。

“有缺陷的OPA1有数十种不同的变体，”MartinvanderLaan解释道。准确了解OPA1蛋白如何发挥作用以及对OPA1故障进行实验模拟的能力可能会在未来帮助许多患者。

那么OPA1到底是如何发挥作用的呢?“与我们的美国合作伙伴合作，我们发现OPA1最初像脚一样附着在内膜上，具有‘爪状’结构，然后抬起脚的‘脚跟’，”AlexandervonderMalsburg说。这种机制从膜包膜中拉出一块，其方式与杠杆开瓶器将软木塞从酒瓶瓶颈中提起的方式没有什么不同。

该机制对于OPA1功能至关重要的证据最终是通过操纵包含产生OPA1蛋白蓝图的基因来实现的。研究小组能够将修改后的基因蓝图偷运到健康的人类细胞中，以便它们开始产生有缺陷的变体而不是健康的OPA1。“一段时间后，我们开始观察到细胞的能量供应机制受损，线粒体融合出现故障，”亚历山大·冯·德·马尔斯堡解释道。

他描述了他们在显微镜下的发现：“很明显，基因操纵版本中完全缺失了‘爪状’结构。”被操纵的OPA1蛋白现在不再能够打开细胞膜，从根本上阻止了线粒体融合——该蛋白有效地转换了细胞角色：从重要的盟友变成了危险的对手。

MartinvanderLaan教授说：“这是一种影响OPA1缺陷的多种变体的基本机制。”“我们现在有办法单独研究所有这些变体。”这些新的研究结果可能有助于为因OPA1功能丧失而患病的患者定制治疗解决方案铺平道路。

现在已经可以对患者进行基因检查，以确定他们患有众多已知的OPA1缺陷中的哪一种。VanderLaan将这项工作的范围总结如下：“随着对OPA1蛋白有了新的、更深入的了解，我们希望未来患者能够接受针对特定潜在蛋白缺陷的治疗。”

通过揭示OPA1蛋白缺陷导致线粒体功能障碍的机制，AlexandervonderMalsburg和MartinvanderLaan遵循了孙子著名格言“了解你的敌人”的第一部分。在如此成功的合作之后，可以公平地说，他们也同样了解自己。基本上实现了孙子格言的两个部分，研究人员看起来已经为接下来的数百场与功能失调的OPA1变体的研究战斗做好了准备。

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：