非洲慢性肾病负担很重，患病率远高于发达国家。许多患者甚至没有意识到自己患有这种疾病。但当MRC乌干达非传染性疾病基因组学负责人SegunFatumo博士和他的团队想要研究这种高患病率背后的遗传驱动因素时，他们意识到整个非洲大陆的遗传或肾功能数据不足。

当他们设法进行全基因组关联研究(GWAS)，将非洲特有的遗传变异与肾功能联系起来时，1统计上缺乏说服力，因为只有3,000个乌干达基因组。相比之下，之前对肾功能的GWAS主要包括具有欧洲血统的人，对100万人的基因组进行了采样。法图莫也是伦敦玛丽女王大学基因组多样性的主席，他说这向他说明了基因组数据的差异。这种差异只会加剧。

Fatumo告诉GENBiotechnology：“2016年，非洲基因组在基因组学研究中的比例为3%。我发现到2022年，这一比例将下降到1.1%。”其中，大多数研究都是基于对非裔美国人的研究，而生活在非洲大陆的15亿人却严重缺乏代表性。同样，亚裔、西班牙裔和土著社区在基因组研究中的代表性也严重不足，无论是在美国国内还是全球。基因组数据集缺乏多样性，导致基因与疾病之间的联系不完整，并阻碍了基因组医学的公平提供。

基因组多样性的临床意义

最初的参考人类基因组序列于2001年2月以草案形式发布，是由20名匿名志愿者收集的，这些志愿者于1997年响应了纽约州布法罗一家报纸上的一则广告。然而，几乎75%的参考基因组来自一名男性志愿者，即RP11，他很可能是非裔美国人。但自从基因组时代开始以来，欧洲血统的基因组采样一直占据着基因组数据库的主导地位。

这种过度代表不仅不公平，还会导致错失机会。复杂性状和许多遗传性疾病都是由多个基因之间的相互作用决定的。当基因组数据集不够多样化时，研究人员就会错过临床相关的遗传变异。

当一种药物被开发用于靶向某个基因时，它可能只对一种在其他种族中可能并不普遍的基因变异有效。相反，研究其他基因组可以深入了解这种疾病及其驱动因素。旧金山精准医疗公司CharacterBiosciences的首席执行官张程表示，“我们有机会找到可以针对其开发药物的新途径和新靶点，而不是针对通过分析欧洲中心数据集确定的基因变异”。

张程，CharacterBiosciences首席执行官

CharacterBiosciences对不同的患者群体进行基因组研究，以开发老年性黄斑变性和青光眼等疾病的治疗方法。它使用多基因风险评分2，这是一种根据许多遗传变异量化患上特定疾病风险的指标。由于这些评分是根据偏向欧洲血统的数据集计算出来的，因此它们对其他种族的人通常用处不大。

“老年性黄斑变性的多基因风险评分可以相当好地预测欧洲血统患者的疾病风险和病情进展，”张教授说。“但如果你用同样的风险评分来预测非洲血统患者的疾病，效果可能会差很多。”这也意味着，同一种疾病在不同人群中可能有不同的潜在遗传驱动因素。

墨西哥国立自治大学国际人类基因组研究实验室的基因组学家ClaudiaGonzaga-Jauregui博士表示，研究不同人群的遗传变异可以告诉我们哪些变异可能影响基因或它们编码的蛋白质的功能。这与了解潜在疗法如何与不同人群中相同基因的变异相互作用有关。如果某种疾病在某个社区的患病率较低，可能是因为存在具有保护作用的遗传修饰因子。

缺乏基因组多样性意味着，即使可以进行基因组测序的患者(例如美国的西班牙裔人群)也可能无法始终从中受益。“临床实验室很难给他们做出明确的诊断，因为他们会识别出许多变异并将其标记为意义不明的变异，”Gonzaga-Jauregui说。这是因为公共基因组数据集缺乏数据来确定基因变异是西班牙裔人群中普遍存在的多态性还是致病变异。

全基因组测序加速了罕见病研究。通过对患者基因组进行测序，科学家发现了许多以前未确诊的罕见病，其中许多疾病往往在特定的祖先群体中更为普遍。因此，对不同的基因组进行测序对于识别隐藏的罕见病并确定其真实患病率至关重要。

例如，一种极为罕见的骨科疾病Steel综合征影响着波多黎各儿童。在这种疾病首次被描述20年后，Gonzaga-Jauregui及其同事通过对一个有两个患病儿童的家庭进行测序，确定了与该疾病相关的基因3。该研究还发现，该基因变异是波多黎各人群的创始突变。

近年来，细胞和基因疗法已用于治疗一系列疾病，包括淋巴瘤和镰状细胞病。然而，治疗性基因疗法存在脱靶效应的风险，这些效应可能特定于基因变异。2022年，由波士顿儿童医院的DanielBauer领导的一项研究在《自然遗传学》上发表，该研究表明，非裔美国人群体中更普遍的单核苷酸多态性导致了镰状细胞性贫血细胞疗法Casgevy的假定脱靶。4多样化的基因组可能是提高基因疗法成功率的关键。

基因组数据集多样化的好处不仅限于代表性不足的群体。非洲和南亚人群具有高度的基因组多样性和高频率的罕见变异。在2017年发表在《自然遗传学》上的一篇论文中，研究人员发现南亚人群中存在强烈的奠基者效应5，而种姓内婚制加剧了这种效应，导致隐性疾病的发病率很高。对这种多样性进行采样可以提高全基因组关联研究的预测能力，并帮助研究人员识别致病基因变异及其机制。

弥合基因组多样性差距

认识到多样化基因组数据集的必要性，科学家们正在推动发达国家基因组测序工作队伍的多样化。例如，在NIH的“我们所有人”计划(图1)6中发布的约250,000个基因组中，近一半包含来自代表性不足的种族和少数民族的个体。参与该项目的研究人员总共发现了约2.75亿个新的基因变体。

发展中国家也在开展大规模基因组测序计划，例如尼日利亚100K基因组计划。7该计划将对100,000名尼日利亚成年人的基因变异进行分类，并评估癌症和心脏代谢疾病等非传染性疾病的负担和病因。

专注于弱势群体的生物科技公司也在实现基因组学研究的多元化。其中包括百慕大的CariGenetics和美国的IndyGeneUSAI等基因检测公司。

CariGenetics最近进行了一项全基因组研究，这是首次在加勒比地区进行的研究。研究发现，70%的患者在50岁以下被诊断出患有乳腺癌。虽然这表明存在遗传联系，但“我们发现只有三名患者有我们已知的[标记]基因，”CariGenetics首席执行官CarikaWeldon博士说。这意味着加勒比妇女可能患有这种疾病，即使没有表达乳腺癌筛查的标准标记。“我们发现我们的人口中有一些与乳腺癌相关的潜在标记，”Weldon补充道。

另一方面，IndyGeneUSAI正在对美国多个代表性不足的群体进行测序。首席执行官YusufHenriques表示：“我们的目标是对足够多的非洲裔、西班牙裔和亚裔人类基因组进行测序，以建立一个更好的参考库，其中包含一些缺失的基因变异。这些可能会在未来的基因检测中被纳入。”

大多数基因组研究也忽略了土著群体。澳大利亚国立大学国家土著基因组学中心(NCIG)副主任AzureHermes表示：“土著人会告诉你，我们觉得自己是世界上研究最多的人。”GimuyWalubaraYidinji部落的土著妇女Hermes补充道：“但说到基因组学，我们是最不具代表性的。”

NCIG拥有近7,000个历史标本，这些标本是在20世纪60年代至90年代期间从澳大利亚土著社区收集的。在一项对来自四个社区的159名个体进行基因组测序的研究中，研究人员发现了世界上任何地方的参考基因组或临床数据集中从未见过的显著变异。

虽然这些数据丰富了每个人的知识，但这必须转化为数据拥有者的临床益处。“我们的终末期肾病发病率很高，90%的人最终需要进行肾透析，”Hermes补充道。NCIG的研究人员正在研究基因变异如何导致土著社区的肾脏疾病。

对罕见病患者的基因组进行测序可以发现许多新的变异，并为更多患者提供疾病诊断。“当我们发现某些罕见病在某些地区或某些土著群体中更为普遍时，我们可以开始筛查那里的一些儿童和家庭，以确定哪些人有患病风险，”Gonzaga-Jauregui说。

接受采访的科学家，包括法图莫、冈萨加-豪雷吉和赫尔梅斯，都强调非洲人、西班牙裔或土著人并不是单一的身份。每个种族都有数百个不同的祖先群体。因此，增加多样性的项目必须超越满足非欧洲基因组配额，并在每个群体中尽可能多地代表社区。

研究人员将测序基因组与人类参考基因组进行对比。然而，单个基因组并不能代表人类种群的多样性。2023年，人类泛基因组参考联盟发布了第一份人类泛基因组参考草案。9泛基因组参考汇集了47个具有不同祖先的个体的基因组，预计今年将增加到350个，并在一张图表中捕捉了它们之间的差异(图2)。

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