德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一组研究人员开发了一种新方法，利用细胞外囊泡增强胶质母细胞瘤免疫治疗的反应，这可能为更广泛地使用工程信使RNA(mRNA)进行癌症治疗打开大门。该研究今天发表在《自然通讯》上。

今年早些时候，由医学博士BettyKim和医学博士WenJiang领导的一组研究人员开发了一种将mRNA加载到细胞外囊泡(细胞产生的用于运输生物分子的小结构)中的新方法。以及体内的核酸。目前的研究以该研究为基础，证明了负载mRNA的细胞外囊泡的抗肿瘤潜力。

获得2023年诺贝尔生理学或医学奖认可的mRNA疗法长期以来在病原体感染以及癌症等疾病方面具有突破性潜力。然而，如何准确地将mRNA递送至全身仍面临挑战。多年来，科学家们一直在研究潜在的递送机制，包括脂质或聚合物纳米粒子，但每种机制都有其自身的局限性。

“使用mRNA疗法治疗癌症有两个主要挑战。首先，如何准确地靶向体内的肿瘤细胞?其次，如何生产足够的疗法供人类使用?”江说。“我们的方法解决了这两个问题。”

通过使用高通量系统从工程细胞中产生装载mRNA的细胞外囊泡，可以解决数量问题。宿主细胞和编码mRNA的设计质粒受到两个极短的电脉冲的作用，导致细胞内的膜以及细胞膜本身暂时变得可渗透。这导致细胞分泌许多载有mRNA物质的细胞外囊泡，然后可以收集这些物质。

在这项研究中，研究人员设计了细胞外囊泡，使其在其表面表达CD64蛋白，作为加载抗CD71和抗PD-L1抗体的对接机制。一旦进入体内，它们就会寻找CD71和PD-L1，这两种物质在胶质母细胞瘤中通常过度表达。

这些细胞外囊泡装载有编码干扰素-γ(一种免疫信号蛋白)的mRNA。当囊泡与肿瘤细胞上的受体结合时，它们被内化并释放mRNA。

胶质母细胞瘤难以治疗的原因之一是MHC-1的下调以及肿瘤微环境的其他特征会产生一种免疫抑制环境，从而逃避检测并限制免疫疗法的有效性。mRNA逆转了这一点，改变了肿瘤微环境，使肿瘤能够被免疫系统检测到，并对免疫疗法更加敏感。在临床前模型中，注射后7天内观察到存活时间和初始抗肿瘤活性显着增加。

“我们选择胶质母细胞瘤是因为目前治疗选择有限，”姜说。“我们知道干扰素-γ可以诱导胶质母细胞瘤免疫治疗的反应，但由于其半衰期和大多数递送系统无法穿过血脑，迄今为止将其递送至肿瘤细胞已被证明是一个重大挑战这些结果有望为装载mRNA的细胞外囊泡用于癌症应用铺平道路。”

Jiang表示，这种方法的另一个优点是它是即插即用的，这意味着它可以通过简单地改变抗体来针对其他肿瘤类型中过度表达的抗体来适应其他肿瘤。

进一步的临床前工作正在进行中，以继续改进生产方法并在将细胞外囊泡应用于临床之前分析其安全性。

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