WaveLifeSciences今天表示，其alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)候选药物WVE-006在早期临床试验中获得了积极的机制证明，成功实现了人类RNA编辑的首次临床演示。

Wave表示，这一积极证据来自首批两名“ZZ”AATD(Pi*ZZAATD)患者的数据，他们接受了WVE-006治疗，并在Ib/IIa期RestorAATion-2试验(*NCT06405633)中达到第57天。M-AAT蛋白的存在被用作成功编辑突变Z-AATmRNA的确认，因为患有Pi*ZZAATD的人不会自然产生野生型α-1抗胰蛋白酶(M-AAT)蛋白。

Wave表示，早在第3天和第57天，就观察到总AAT和M-AAT蛋白从基线增加。根据其分享的数据，血浆中循环野生型M-AAT蛋白在第15天达到平均6.9微摩尔，占总AAT的60%以上。

平均总AAT蛋白从基线时的量化水平以下增加到第15天的10.8微摩尔——根据Wave的说法，这一结果符合监管机构批准AAT增强疗法的基础水平。

中性粒细胞弹性蛋白酶抑制比基线增加与功能性M-AAT的产生一致。Wave补充道，恢复50%的M-AAT与杂合“MZ”基因型一致，具有较低的AATD肺病和肝病风险。

Wave总裁兼首席执行官、医学博士、工商管理硕士PaulBolno在一份声明中表示：“实现人类首个治疗性RNA编辑对于我们公司、我们与GSK的合作以及整个寡核苷酸领域而言都是一个重要里程碑。鉴于我们专有的一流化学技术(包括PN、立体化学和我们的N3UAIMer修饰)在临床上的持续强劲转化，它还解锁并降低了Wave的RNA编辑平台的风险。”

Bolno补充道：“根据我们的临床前数据，我们观察到的单剂量mRNA编辑水平超出了我们的预期，并且我们预计M-AAT水平将随着重复给药而继续增加。”

他断言，WVE-006的初始数据、加上它的耐用性和皮下给药都支持WVE-006与编辑和更广泛的AATD领域相比具有一流的性能。

WVE-006是一种GalNAc结合、皮下给药的A-to-IRNA编辑寡核苷酸(AIMer)，旨在治疗AATD相关的肺病、肝病或两者兼有。WVE-006通过Wave的寡核苷酸化学平台开发，旨在纠正由SERPINA1Z等位基因编码的信使RNA(mRNA)中的单碱基突变，从而实现功能性M-AAT蛋白的恢复和循环。

200,000人

据估计，美国和欧洲有20万名AATD患者为SERPINA1Z突变纯合子。目前尚无获批的AATD治疗方法，迫使许多患者接受肝移植。目前的治疗方案仅限于每周一次的肺部疾病静脉注射增强疗法，据Wave称，去年这种疗法在全球的销售额超过14亿美元。

WVE-006是Wave与葛兰素史克(GSK)高达33亿美元合作的成果，于2022年12月启动。

根据该合作关系，GSK获得了WVE-006的全球独家许可，作为回报，GSK同意向Wave支付高达2.25亿美元的开发和发布里程碑付款以及高达3亿美元的销售相关里程碑付款，以及分级销售特许权使用费。

除此之外，葛兰素史克还支付了1.7亿美元的预付款——1.2亿美元现金和5,000万美元的股权投资，用于启动此次合作。

Wave表示，在完成RestorAATion-2后，它将把WVE-006的开发和商业化责任转移给GSK，根据ClinicalTrials.gov上的试验页面，RestorAATion-2预计主要完成时间为2025年7月。

GSK与Wave合作的一个吸引力在于，WVE-006是GSK产品组合中的第三个寡核苷酸，通过靶向研究人员熟知的基因靶点，有可能成为治疗肺病和肝病的首创AATD疗法。另外两个寡核苷酸是Bepirovirsen，这是一种III期反义寡核苷酸，正在研究用于治疗慢性乙型肝炎感染的潜在疗法;以及GSK4532990，这是一种靶向HSD17B13的siRNA寡核苷酸，目前处于II期开发阶段，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。

人类RNA编辑概念验证的消息推动Wave的股价从昨日的收盘价8.56美元飙升74%至今日的14.90美元。

Bolno补充道：“这些数据也增强了我们对自己全资拥有的研发管线的信心，包括我们的HD(亨廷顿舞蹈症)、DMD(杜氏肌营养不良症)和肥胖症项目，以及我们的下一个RNA编辑目标。”

Wave预计将于10月30日的研究日上公布其下一个RNA目标。

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