巴塞罗那大学神经科学研究所(UBneuro)的一个研究小组领导了一项研究，描述了一种影响RNA处理并改变阿尔茨海默病患者大脑蛋白质合成过程的新分子机制。

这项研究是在患者尸检样本和疾病动物模型上进行的，将促进未来疗法的设计，以治疗这种痴呆症和其他神经系统疾病。

这项研究的负责人克里斯蒂娜·马拉盖拉达(CristinaMalagelada)和第一作者吉尼斯·坎波伊-坎波斯(GenísCampoy-Campos)在《核酸研究》上发表了这篇论文。马拉盖拉达是布法罗大学医学与健康科学学院和布法罗大学神经科学中心的教授，他和坎波伊-坎波斯都是神经退行性疾病生物医学研究网络中心(CIBERNED)的成员。

RTP801蛋白的新功能

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，会导致认知、记忆和语言能力逐渐下降，以及情绪和精神障碍。该病的特征是神经元外β-淀粉样斑块积聚，神经元内tau蛋白过度磷酸化，从而改变大脑功能并导致细胞死亡。

现在，这项研究揭示了RTP801蛋白的一个以前未知的作用，RTP801蛋白是一种应激反应因子，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病患者中含量丰富。根据研究结果，这种蛋白质可以通过影响RNA翻译成蛋白质来改变支持神经元存活的分子机制。

马拉格拉达说：“到目前为止，我们知道海马神经元中的RTP801蛋白与阿尔茨海默病的病理有关，正如我们在之前的一篇文章(《细胞死亡与疾病》，2021年)中发表的那样。当时，我们发现这种蛋白质的水平在阿尔茨海默病小鼠模型和患者尸检样本中均显着升高，这些值与疾病进展相关”。

“从机制层面上看，我们观察到降低RTP801表达可预防认知缺陷和炎症，尤其是通过减轻海马炎症小体的激活，即处理炎症反应中的细胞因子并驱动神经胶质增生(神经胶质细胞的再激活和增殖)的机制”，专家继续说道。

为什么这种机制对神经元健康至关重要?

该研究描述了RTP801因子如何负向调节tRNA连接酶复合物(tRNA-LC)的活性，而tRNA-LC对于处理RNA分子至关重要。在阿尔茨海默病中，较高水平的RTP801可以抑制这种复合物，并导致RNA剪接和随后产生相关蛋白质(如脑源性神经营养因子(BDNF))出现问题，从而加剧阿尔茨海默病小鼠模型中的认知问题。

Campoy-Campos指出：“在这项研究中，我们发现高浓度的RTP801会干扰负责RNA加工的tRNA连接酶复合物，特别是在内含子被切割后，干扰其外显子的连接过程。这一过程发生在信使RNA(包含构建蛋白质的信息)和转移RNA(携带氨基酸进行翻译)中。”研究人员强调，“这一过程对于核糖体(RNA翻译成蛋白质的细胞器)中蛋白质的正确合成至关重要”。

“有趣的是，RTP801与tRNA连接酶复合物之间的这种相互作用还会影响一种名为XBP1s的转录因子的RNA结合。这种因子有助于细胞应对内质网(由细胞质中的一组池和膜状腔形成的器官)中的压力，并促进BDNF(一种对突触传递、记忆和神经元存活至关重要的神经营养因子)的表达”，Campoy-Campos补充道。

RNA加工改变(高水平RTP801的结果)对神经元极为有害，会破坏其合成蛋白质和应对压力的能力。正如Malagelada指出的那样，这种改变的RNA加工为迄今为止已知的阿尔茨海默病的演变增加了一种新的毒性成分。“我们现在将未结合RNA的毒性及其后果作为阿尔茨海默病的一种新神经退行性机制提出来”，她说。

促进未来治疗神经退行性疾病的疗法

RTP801蛋白新功能的发现可能为治疗神经退行性疾病和保护大脑功能和神经元健康开辟未来的治疗选择。从这个意义上讲，马拉格拉达指出，“如果我们能够设计出RTP801蛋白的抑制剂(我们目前正在研究)或保护tRNA连接酶复合物的活性，我们就可以特异性地阻断这种因子最具毒性的功能并保护必要的神经元过程”。

研究人员得出结论：“这为这些神经系统疾病提供了一系列新的创新治疗选择”。

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