想象一下，在不断受到攻击的同时，试图安顿新家。这就是铜绿假单胞菌感染肺部时面临的情况，它无法同时传播并保护自己免受抗生素的侵害。

尽管如此，它仍然是医院内感染的元凶之一，并且因导致长期抗生素耐药性感染而臭名昭著，尤其对患有囊性纤维化、慢性阻塞性肺病或支气管扩张等肺部疾病的人造成损害。

为了在恶劣的条件下生存，铜绿假单胞菌会形成被称为“生物膜”的菌落，即被自产基质包裹的细菌群，这为它们提供了显着的优势，包括免受抗生素的侵害。

但生物膜的形成是有代价的：聚集的细菌也失去了移动、寻找营养和有效传播的能力。对于感染肺部的铜绿假单胞菌来说，这带来了一个困境：它应该扩散到肺部表面还是躲藏起来抵抗抗生素的侵袭?实现适当的平衡可能意味着病原体的生死存亡——而破坏这种平衡可能意味着患者的生死存亡。

洛桑联邦理工学院全球健康研究所的AlexandrePersat团队进行的新研究揭示了铜绿假单胞菌如何根据所面临的环境压力，在形成生物膜以获得抗生素保护与更具移动性的“浮游”状态以扩散和获取营养物质之间切换，从而在感染期间平衡定植和存活。

该研究发表在《自然微生物学》杂志上。

模拟自然感染环境观察细菌

为了更好地了解铜绿假单胞菌的行为，研究人员在模拟人类肺部的粘液覆盖组织模型上培养这种细菌。这些组织模型被称为“类器官”，是生物工程的前沿。

“然后，我们利用一种名为转座子插入测序(Tn-seq)的高通量筛选技术，结合代谢模型和活体成像，研究铜绿假单胞菌如何适应在肺粘膜表面定植并耐受抗生素治疗，”领导这项研究的LucasMeirelles说。

借助Tn-seq技术，科学家们确定了哪些基因对细菌在不同条件下的生存至关重要：哪些基因有助于粘膜定植期间的适应性，哪些基因帮助细菌耐受抗生素。

科学家还使用计算模型来模拟细菌如何代谢肺部环境中的营养物质，这有助于确定铜绿假单胞菌在感染过程中所依赖的确切代谢途径。

找到正确的平衡

研究发现，铜绿假单胞菌依靠糖和乳酸来适应肺部粘液，而这些营养物质在受感染的肺部中含量丰富。然而，为了在粘液中生存，这种细菌还需要合成必需但不太容易获得的营养物质，如氨基酸。这种自给自足或“代谢独立性”有助于这种细菌在肺部感染的早期阶段茁壮成长。

Persat团队发现了这一困境背后的机制。他们发现，生物膜的形成会带来“代谢负担”，也就是说，产生将生物膜粘在一起的粘性基质会消耗资源，从而减缓细菌的扩散能力。在实验中，无法形成生物膜的细菌扩散得更高效，但容易受到抗生素的攻击。

关于生物膜形成代谢成本的新见解解释了细菌如何平衡生长和抗生素耐受性。

这项研究强调了铜绿假单胞菌在感染过程中必须发挥的微妙平衡作用。虽然这种细菌需要有效地在肺部定植，但它们最好的生存策略——形成生物膜——限制了它们获取营养物质的机会，从而限制了它们的传播能力。然而，一旦引入抗生素，生物膜的形成就会变得有利，保护细菌免遭消灭。

探索新路径

这一发现为探索新的治疗策略打开了大门：如果我们能找到一种方法来破坏细菌形成生物膜的能力，而不给它们更多的扩散空间，那么它们可能会更容易受到现有治疗的影响。而针对细菌代谢途径的疗法也可能被证明能有效削弱假单胞菌感染。

更广泛地说，科学家认为，在复制人体组织生理学的感染模型中研究像铜绿假单胞菌这样的病原体对于对抗抗生素耐药性至关重要。

“抗生素耐药性将成为本世纪最严重的医疗保健挑战之一，而铜绿假单胞菌是造成这一问题的主要原因，”梅雷莱斯说。

“通过使用组织工程在实验室中复制呼吸道环境，我们旨在更好地了解这种病原体的生理学。我们希望这将发现以前未知的目标，以帮助我们对抗这些感染并解决抗生素耐药性问题。”

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