过量产生来自染色体解旋酶DNA结合(CHD2)基因的蛋白质的患者可能会患上一种非常罕见且严重的神经发育障碍，这会对他们的生活质量产生深远影响。八岁女孩EmmaBroadbent就患有这种疾病，她只能坐在轮椅上，无法说话，智力严重落后。她的疾病尚未命名，属于一组称为发育性和癫痫性脑病(DEE)的神经发育障碍。

现在，科学家已经确定了Emma等患者体内CHD2蛋白质过量产生的机制。该机制涉及删除编码长链非编码RNA(lncRNA)的基因的一个副本，该基因被称为CHD2邻近抑制调节RNA(CHASERR)。该研究的详细信息发表在《新英格兰医学杂志》上，题为“lncRNA基因新生缺失引起的神经发育障碍”。科学家解释说，他们的研究结果表明，当CHASERR存在时，它就像一个刹车，使CHD2的产生受到控制。在Emma等缺乏该基因的患者中，CHD2蛋白质的产生不受控制。

该研究成果是由来自布罗德研究所、西北大学、南特大学、魏茨曼研究所和贝勒医学院的国际科学家和医师科学家共同完成的。论文第一作者、布罗德研究所高级博士后研究员和布莱根妇女医院神经病学家医学博士、哲学博士VijayGanesh在接受GEN采访时告诉GEN，这种合作对于发现此类罕见基因至关重要。它还凸显了在同行评审之前共享数据以及与可能正在研究类似问题的其他科学家建立联系的平台的价值。“这是一种罕见的疾病，所以我们需要有一个巨大的天线，能够在全球范围内调查罕见的基因变异，”他说。

魏茨曼科学研究所高级科学家IgorUlitsky博士的实验室首次发现了CHASERR缺失与小鼠模型中CHD2蛋白质产生之间的联系，他也是NEJM论文的合著者。另外，在西北大学范伯格医学院神经病学、药理学和儿科学助理教授、该研究的通讯作者GemmaCarvill博士的实验室中，科学家们将CHD2中的变异与DEE的发展联系起来，DEE的特征是严重癫痫发作和发育迟缓。

具体来说，研究小组发现，患有这种未命名疾病的人在CHASERR基因的一个副本中缺少一段DNA。CHASERR基因的一个副本损坏会导致CHD2基因编码的蛋白质过量，而CHD2基因位于CHASERR附近。这是一个不寻常的结果，因为其他将CHD2与大脑发育障碍联系起来的研究发现，这种影响实际上是由于CHD2丰度较低造成的。

重要的是，这是第一项将lncRNA单个拷贝的丢失与人类疾病联系起来的研究——之前一项研究将lncRNA两个拷贝的丢失与另一种影响骨骼和大脑的发育疾病联系起来。CHASERR和CHD2之间的联系将CHD2重新定义为“金发姑娘”般的基因，过多或过少的CHD2都会破坏典型的人类大脑发育。

通过在三名无亲缘关系的患者身上发现这种联系，“我们终于可以将其归类为一种新疾病”，共同资深作者、医学博士、哲学博士、孟德尔基因组学布罗德中心联合主任、波士顿儿童医院临床遗传学医师、哈佛医学院儿科助理教授AnneO'Donnell-Luria说道。此外，“我们在此发现的独特机制表明，还有更多与罕见遗传疾病相关的长链非编码RNA有待发现，这可能会为许多仍在等待罕见疾病诊断的家庭带来答案。”

这无疑为进一步研究lncRNA提供了有力证据，自20世纪90年代发现以来，lncRNA的研究一直不足。这些年来，人们发现了数千种长链非编码RNA，但人们对它们在人类疾病中的重要性知之甚少。对于Carvill来说，这些发现只是冰山一角。“没有理由认为这是一个孤立的案例，”她说。更有可能的是，“这些长链非编码RNA和非编码区与人类疾病有着更广泛的关系。”

关注非编码元素

与罕见病的情况一样，NEJM研究的一系列事件始于一个家庭为女儿寻找诊断结果。她的挑战从出生开始，导致她在生命的最初几周都在重症监护室度过。到8岁时，艾玛已经在医院住了数百天。她的疾病使她的功能水平与3-5个月大的婴儿相当，同时还面临其他重大健康挑战。

住院的最初几天提供了一些最早的线索，表明艾玛的病情可能有些不寻常。但还有其他证据。对她大脑的核磁共振扫描显示白质异常，表明她患有潜在的遗传性疾病。这些证据表明她的病情是由遗传因素造成的，但对基因组蛋白质编码部分的分析并没有给出答案。

艾玛的父母多年来一直努力为她进行准确的基因诊断，他们的研究使他们加入了布罗德研究所的稀有基因组计划和美国国立卫生研究院的未确诊疾病计划(UDN)。他们知道，确定艾玛疾病的遗传基础可以帮助他们找到患有类似疾病的患者，并将这种疾病正式认定为一种新疾病。他们还可以更好地倡导对新疗法的研究。

在UDN，科学家通过对Emma的DNA和RNA的分析，确定了CHD2的一个副本中存在突变。有了这些信息，这家人开始寻找CHD2方面的专家，最终他们找到了西北大学的Carvill实验室，并找到了将CHD2与癫痫联系起来的研究成果。他们还联系了其他受CHD2相关疾病影响的家庭。这些联系为Broadbents提供了更多证据，证明Emma的病情可能不是癫痫。具体来说，她的身体和精神残疾更为严重。此外，她的脑电图读数异常，但与其他患有CHD2变异的儿童相比，她的癫痫发作程度较轻。

与此同时，布罗德研究所的科学家在艾玛身上发现了相同的CHD2变异，但他们决定看看基因附近的区域是否还有其他变化。这时他们了解到，艾玛的变异接近于缺失与CHASERRlncRNA基因重叠的DNA片段，该基因在基因组中位于CHD2旁边。这让他们想到了魏茨曼乌利茨基团队的工作。2019年，该实验室分享了一份初步报告，报告称他们的发现是，删除了一份CHASERR基因拷贝的小鼠体内CHD2水平很高。他们还证明，在这些患者身上观察到的过量CHD2来自缺乏CHASERR的DNA链。

通过分析全基因组和转录组数据，研究人员在Emma身上发现了类似的模式。CHASERR的一个拷贝被删除后，其表达量减少了一半，而CHD2的表达量却上升了。接下来，Carvill的实验室利用Emma的皮肤细胞生成神经祖细胞。通过分析这些细胞，研究人员能够将单个CHASERR等位基因的删除与同一链上CHD2蛋白表达的增加联系起来。这解释了为什么Emma的细胞产生了过多的CHD2，而其他患有其他CHD2疾病的儿童的细胞却太少。

对于艾玛的父亲布莱恩·布罗德本特(BrianBroadbent)来说，这一诊断已经等待了很久，他是德克萨斯州达拉斯市的一名数字营销主管，也是这项研究的合著者，这也为他的女儿和像她一样的孩子打开了治愈的大门。该团队找到了另外两个孩子，他们都来自法国，症状与艾玛相似，他们是通过罕见疾病研究MatchMakerExchange参与这项研究的。艾玛的父亲和母亲朱莉娅·布罗德本特(JuliaBroadbent)现在正在推动对CHASERR进行更多研究，了解其作用机制以及如何治疗。

“艾玛受了很多苦，这让她的生活有了意义，因为她在帮助科学，”他说。“我们觉得我们有责任尽可能地推动这件事，因为这将影响未来的孩子。这只是触及一件可能非常重要的事情的表面。我们直觉地明白，这件事的意义远不止艾玛一个人。”

事实上，可能还有更多患有这种疾病的患者尚未得到诊断，Ganesh表示。“通过对研究中的个体进行分析，我们发现，从头缺失是由重复元素介导的DNA重组引起的，”他告诉GEN。“这不仅仅是一种随机的DNA重排事件”，意味着它在人群中以某种速率发生。“很可能有更多因CHASERR缺失而患有严重发育迟缓的个体未被诊断出来。他们未被诊断出来的原因是因为非编码基因组中的这个区域在标准临床基因检测中并不常规分析，”他说。

对神经发育障碍的影响

这些发现的影响可能不仅限于一种罕见疾病，还可能包括其他与CHD2相关的神经发育障碍，如自闭症和癫痫。在2013年的一项研究中，西北大学的卡维尔和她的团队发现了一组患有癫痫和自闭症的患者，他们的CHD2基因版本产生的蛋白质太少。

基因编辑技术的进步可能是操纵CHASERR来促进CHD2蛋白质生成的关键，这可能有助于这些患者。目前，约30%的癫痫患者对标准抗癫痫药物没有反应。即使对有反应的患者，这些药物也能治疗疾病的症状。针对CHD2的基因疗法将追查疾病的根源，如果有效的话，效果可能会持续更长时间。

卡维尔和她的团队对这种可能性持开放态度。她的实验室继续研究艾玛的细胞，以更好地了解CHASERR的影响，她正在开发有助于评估潜在疗法的细胞模型。“我们目前对疾病的了解都源于基因中的遗传变异，这是因为该遗传变异要么破坏蛋白质的功能，要么改变蛋白质的功能，但这一切都是基于蛋白质的，这主要是因为我们一直在进行外显子组测序，”她说。“但我们知道我们仍然缺少一些东西，因为仍然有相当一部分患有儿童癫痫和其他疾病的儿童，我们怀疑他们有遗传基础，但我们还没有找到它。”

Ganesh希望这样的研究能鼓励更多科学家研究lncRNA等非编码遗传元素，尤其是在怀疑存在罕见疾病时。“这项研究揭示了一种基因组中固有的调控机制，用于需要精确表达的基因，”他说。“它们显然非常活跃，但如果没有正确的数据和分析，它们对我们来说仍然是隐藏的，因此还有很大的进步空间。”

在未来的研究中，他希望除了神经发育相关的基因外，还能发现与罕见疾病相关的其他非编码基因。“我们在布罗德研究所工作的团队致力于为未确诊遗传病的患者提供答案。因此，我们正在努力寻找方法来识别非编码基因组中的其他遗传变异，非编码基因组非常庞大，占人类基因组的绝大多数。这是一个尚未探索的领域，”Ganesh告诉GEN。

对于研究中的三名儿童，既然科学家知道了他们患病的原因，下一个目标就是找到治疗方法。Ganesh和更广泛的研究团队成员正在探索使用靶向基因疗法来微调CHASERR的CHD2表达的可能性。在这种情况下，治疗方法是降低其表达，但理想情况下，他们可以开发出一种在其他疾病中也能起到相反作用的药物。论文中提出的一种解决方案是使用反义寡核苷酸疗法，部分抑制CHD2或CHASERR或两者，以提供一些治疗效果。

他说：“要证明这种对金发姑娘问题的优化，还需要做很多工作。”但这无疑是一项“值得的努力”。

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