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疟疾每年夺去60多万人的生命,随着气候变暖,疟疾的潜在传播范围正在扩大。虽然一些药物可以有效预防和治疗疟疾,但对这些药物的耐药性也在增加。
犹他大学健康学院的新研究确定了新型抗疟药物的一个有希望的目标:一种名为DMT1的蛋白质,它可以让单细胞疟原虫利用铁,而铁对于寄生虫的生存和繁殖至关重要。
结果表明,阻断DMT1的药物可能对抗疟疾非常有效。
讽刺之谜
犹他州大学斯宾塞·福克斯·埃克尔斯医学院(SFESOM)生物化学副教授保罗·西加拉博士知道,铁对于寄生虫的生存至关重要。没有铁,寄生虫会迅速死亡。而从寄生虫生存和分裂的人类红细胞中获取铁并非易事。
“我们仍然不太了解寄生虫是如何从红细胞中获取铁的,这颇具讽刺意味,因为红细胞是人体中含铁最丰富的细胞,”该论文的资深作者西加拉说道。
研究人员知道,疟原虫必须从人类血细胞中获取富含铁的血红蛋白,将其打开以获取里面的铁,然后将铁转移到寄生虫需要它的部位。
但所涉及的蛋白质“有点像黑洞”,SFESOM生物化学研究生、论文第一作者KadeLoveridge表示。疟疾寄生虫与研究更深入的生物体截然不同,科学家们对此知之甚少。“它们没有很多获取和运输铁所需的正常蛋白质。”
关键人物
研究人员怀疑DMT1可能帮助疟原虫利用铁,因为它看起来与其他生物体中参与金属运输的基因有些相似。
重要的是,他们发现DMT1对疟原虫的生存至关重要。研究人员编辑了疟原虫的基因组,以便可以随意关闭DMT1蛋白质的产生。当他们关闭DMT1时,疟原虫在能够感染更多血细胞之前就死了——这是一种异常迅速的死亡,即使对于一种必需蛋白质的损失来说也是如此。
Sigala表示,寄生虫的快速死亡可能是由于铁运输在许多过程中的重要性所致。“阻断[这种蛋白质]预计不仅会损害一两个关键过程,而且会损害血液阶段感染期间寄生虫生存能力的几乎所有方面,”他说。
果然,研究小组证实,DMT1是必需的,因为它参与铁的运输。当他们降低DMT1活性但不完全关闭时(就像调光开关上的灯一样),寄生虫仍然可以存活,但它们的生长速度会减慢。有趣的是,给它们提供大量额外的铁可以使它们恢复生长速度。
研究人员认为,当环境中铁元素丰富时,少量剩余的DMT1蛋白可以快速运输铁元素,使疟原虫能够正常生长。当没有DMT1时,无论周围有多少铁元素都无济于事——疟原虫无法利用铁元素,因此会迅速死亡。
门上有裂缝
Loveridge表示,由于DMT1与人类铁转运蛋白具有一定的相似性,研究人员希望DMT1能够成为新型抗疟药物的有效靶点。“它足够相似,我们可以识别它,”他说,“但又足够不同,因此有可能设计出一种针对这种转运蛋白的寄生虫特异性抑制剂,这种抑制剂对人类蛋白质的影响最小。”
当DMT1被关闭时,寄生虫会如此迅速地死亡,这一事实令人充满希望;如果能够开发或识别出一种能够阻止DMT1活性的药物,那么它的效果可能比目前的选择更快。该实验室目前正在测试现有的铁转运抑制剂,看看它们是否可以作为抗疟药。
洛夫里奇补充说,无论他们的发现是否有助于开发新药,它都会让未来的科学家更容易发现有关寄生虫如何生长以及如何阻止它的更多信息。“我们就像打开了一扇门,”他说。“我希望其他人也能把它打开。”
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