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疟疾蛋白的发现为新的抗疟策略开辟了道路

开心的月饼 2023-10-30 08:57:35 健康养生

研究人员报告说,发现一种疟疾蛋白可以帮助寄生虫在红细胞内生长,并在寄生虫的免疫逃避策略中发挥关键的调节作用,这可能为对抗这种致命感染的新疫苗或疗法铺平道路。

疟疾蛋白的发现为新的抗疟策略开辟了道路

这种蛋白质被称为PfAP2-P,之前在阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)领导的一项研究中被发现,该研究探索了显示24小时节律表达模式的疟疾基因和蛋白质。这种适应使得寄生虫在其发育周期的人类血液阶段能够将其活动与宿主的活动同步。

两位科学家

AmitKumarSubudhi博士(左)和ArnabPain博士最近发现了一种疟疾蛋白,可能会导致开发类似疫苗的免疫触发器,以预防人类自然疟疾感染。[阿卜杜拉国王科技大学;阿纳斯塔西娅·瑟林]

该团队的研究“DNA结合蛋白PfAP2-P在疟疾寄生虫血液阶段调节寄生虫发病机制”发表在《自然微生物学》上。

研究人员写道:“疟疾相关的发病机制,如寄生虫入侵、排出、宿主细胞重塑和抗原变异,需要许多蛋白质的协同作用,但人们对分子调控知之甚少。”

“在这里,我们表征了恶性疟原虫血液阶段发育过程中必需的疟原虫特异性顶端复合体AP2转录因子(PfAP2-P;发病机制),具有两个表达峰。基因功能的诱导敲除表明PfAP2-P对于滋养体发育至关重要,并且对于var基因调控、裂殖子发育和寄生虫排出至关重要。

“在与pfap2-p表达的两个峰相匹配的时间点收集的染色质免疫沉淀测序数据表明,PfAP2-P与控制滋养体发育、宿主细胞重塑、抗原变异和致病性的基因启动子结合。单细胞RNA测序和荧光激活细胞分选揭示了Δpfap2-p寄生虫中大多数var基因的抑制。Δpfap2-p寄生虫还过度表达早期配子体标记基因,表明在性阶段转换中具有调节作用。

“我们的结论是,PfAP2-P是红细胞内发育周期两个不同阶段的重要上游转录调节因子。”

PfAP2-P的表达水平似乎在红细胞入侵后16小时左右首先达到峰值,然后在大约24小时后再次达到峰值。这些峰值与与两个关键生物过程相关的基因的激活一致。第一个是当疟原虫用各种粘性蛋白组合覆盖红细胞时,它们会感染它们以逃避免疫识别;第二个是当一群年轻的寄生虫准备离开一个红细胞并侵入其他未感染的红细胞时。

分子实验

研究科学家AmitKumarSubudhi博士与ArnabPain博士及其团队以及来自其他KAUST实验室的合作者合作,希望揭示PfAP2-P的功能。

通过一系列分子实验,他们表明PfAP2-P确实是寄生虫多个关键生物过程的重要调节因子。该蛋白质既可以作为参与免疫逃避的基因的阻遏物,也可以作为与寄生虫向有性发育阶段过渡相关的基因的制动器。

科学家们还发现了几种直接或间接受PfAP2-P调节的新型蛋白质,其中一些可以作为未来药物开发的目标。此外,他们发现PfAP2-P充当寄生虫离开受感染的红细胞并侵入新细胞所需的蛋白质的激活剂。

也许最有希望的发现来自对缺乏PfAP2-P工作版本的突变型疟疾寄生虫的研究。这些寄生虫无法控制参与回避免疫检测的红细胞表面高度可变的粘性蛋白的协调表达。

感染这些PfAP2-P缺陷寄生虫的红细胞会表达全套粘性表面蛋白,而不是对宿主免疫识别系统采用通常的“捉迷藏”策略。因此,PfAP2-P缺陷型寄生虫很容易被消灭疟疾的抗体识别,原则上,这些抗体可以帮助训练身体抵御自然发生的疟疾感染。

阿卜杜勒国王科技大学的研究人员目前正在探索这些突变寄生虫作为疫苗样免疫触发剂的潜力,以预防人类自然疟疾感染。


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