细菌对抗生素的耐药性不断增强，导致全球健康风险不断升级。现在，德国马尔堡马克斯·普朗克陆地微生物研究所的研究人员将合成生物学和人工智能(AI)结合起来，开发出一种更有效的方法来寻找和创造可有效对抗多种细菌的新型抗菌肽。他们的论文发表在《自然通讯》杂志上。

生物活性肽在健康和医学中发挥着关键作用。目前有超过80种基于肽的药物正在使用，全部是从天然来源中分离出来的。然而，据估计，抗生素耐药性每年导致全球超过100万人死亡。到2050年，这一数字预计将增至1000万，迫切需要新方法来加速新抗菌药物的开发。非自然空间蕴藏着尚未开发的潜力，估计有2,010至2,030种不同的肽有待探索。

新型生物活性肽研发管线

马克斯·普朗克研究所的一个科学家团队与马克斯·普朗克陆地微生物研究所、马尔堡大学、马克斯·普朗克生物物理研究所、德国联邦国防军微生物研究所、iLung研究所和INRAeFrance的多个实验室合作，由TobiasErb建立了一条用于开发生物活性肽的新管道。

“在深度学习中，神经网络(受人脑启发的算法)从大量数据中学习。这种类型的机器学习为肽发现和从头设计带来了巨大希望。然而，随后通常是肽的化学合成进行实验验证，这是相当困难和耗时的，并且严重限制了可以化学合成的肽的数量，”该研究的主要作者AmirPandi解释道。

为了克服这些限制，研究团队建立了无细胞蛋白质合成管道，用于直接从DNA模板快速且经济高效地生产抗菌肽。新方案为抗菌肽筛选提供了一种快速、低成本、高通量的方法。

该团队首先使用生成式深度学习从头设计了数千种抗菌肽，然后使用预测性深度学习将其范围缩小到500种候选肽。其中，利用无细胞管道筛选鉴定出了30种功能性肽，研究人员通过分子动力学模拟、抗菌活性和毒性进一步表征了这些肽。

对病原体具有广谱活性

值得注意的是，其中六种从头肽对多重耐药病原体表现出广谱活性，并且不会产生细菌耐药性。“我们从无细胞合成生物学、人工智能和高通量方法的结合中获益匪浅。通过增加可在24小时内进行实验测试的候选物数量，发现活性抗菌肽的机会增加了，”潘迪说。

“因此，我们的无细胞蛋白质合成管道不仅补充了计算设计的最新进展。它还有潜力更快、更经济地探索生物活性肽的设计和功能之间的关系。”

TobiasErb补充道：“这种合成生物学和机器学习相结合的新方法将会引起生物医学和生物活性肽领域科学家的兴趣。”

下一步包括进一步提高肽生产的产量，以及采用人工智能和合成生物学方法设计更稳定、毒性更低的新抗菌肽，或添加特定的作用模式。研究人员还计划应用增强的深度生成模型，让机器学习所需属性的分子表示，这将提高识别活跃候选者的成功率。

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