麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员进行的一项新研究表明，一种罕见但有效的改变小胶质细胞的基因突变可以使人们患阿尔茨海默病的风险增加三倍。该研究表明，具有突变TREM2蛋白的小胶质细胞会减少脑回路连接，促进炎症，并以其他方式导致阿尔茨海默病的病理学。

该研究结果发表在《Glia》上一篇题为“携带TREM2R47H/+突变的iPSC衍生的小胶质细胞具有促炎性并促进突触损失”的文章中。

研究人员写道：“遗传学研究结果强调了小胶质细胞在阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病病理学中的关键作用。”“骨髓细胞2上表达的小胶质细胞蛋白触发受体(TREM2)中的许多突变与患AD的风险增加有关，最明显的是R47H/+替换。我们采用基因编辑和干细胞模型来深入了解TREM2R47H/+突变对人类诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞的影响。我们发现转录变化影响许多细胞过程，R47H/+细胞表现出促炎基因表达特征。”

“这种TREM2R47H/+突变是阿尔茨海默病的一个非常重要的风险因素，”该研究的主要作者JayPenney博士说，他是麻省理工学院Picower教授Li-HueiTsai实验室的前博士后。彭尼现在是爱德华王子岛大学的助理教授。“这项研究提供了明确的证据，表明小胶质细胞功能障碍会增加阿尔茨海默病的风险。”

Tsai和Penney的团队表明，TREM2蛋白中带有R47H/+突变的人类小胶质细胞表现出与阿尔茨海默病病理学相关的多种缺陷。

Penney解释说，这项研究并不是第一个探讨TREM2R47H/+突变如何导致阿尔茨海默病的研究，但它可能会增进科学家的新认识。早期研究表明，这种突变只是剥夺了蛋白质的功能，但新的证据表明，虽然小胶质细胞确实表现出碎片清除和损伤反应减少，但它们在其他方面变得过度活跃，例如过度炎症和突触修剪。

彭尼说：“某些东西的功能会部分丧失，但也会获得功能。”

Penney、Tsai和他们的合著者将他们的工作重点放在人类小胶质细胞培养上。然后，他们使用CRISPR基因编辑在一些干细胞中插入R47H/+突变，然后培养编辑和未编辑的干细胞，使其成为小胶质细胞。

研究小组随后研究了携带突变如何影响每个细胞系的基因表达。科学家们测量了1000多个差异，但一个特别引人注目的发现是，带有突变的小胶质细胞增加了与炎症和免疫反应相关的基因表达。然后，当他们将培养的小胶质细胞暴露于模拟感染的化学物质时，突变的小胶质细胞表现出比正常小胶质细胞更明显的反应，这表明突变使小胶质细胞更容易发炎。

Penney表示，随着小胶质细胞功能障碍的分子机制变得更加清晰，药物开发人员将获得针对与TREM2R47H/+突变相关的较高疾病风险的方法的重要见解。

作者总结道：“我们的研究结果强调了TREM2R47H/+突变的多重影响，可能是其与阿尔茨海默病风险相关的基础，并提出了可用于治疗干预的新节点。”

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：