金泽大学的研究人员在《物理化学快报》杂志上报告了高速原子力显微镜研究，该研究揭示了开放阅读框6(ORF6)蛋白在COVID-19症状中可能发挥的作用。

尽管世界上许多国家正在经历SARS-CoV-2感染的严重蔓延，该感染在本世纪初导致了悲惨的疾病水平和多个国家的封锁，但感染病例仍然存在。

更好地了解病毒在体内的维持机制可以帮助找到更有效的治疗方法来治疗由该疾病引起的疾病，并预防未来类似感染的爆发。考虑到这一点，人们对病毒产生的辅助蛋白非常感兴趣，以帮助其在体内茁壮成长。

金泽大学的RichardWong和千叶大学的NoritakaNishida及其同事在最新研究中解释道：“与其他病毒类似，SARS-CoV-2表达一系列辅助蛋白来重新编程宿主环境，以利于其复制和生存。”报告。ORF6就是这些辅助蛋白之一。

先前的研究表明，ORF6会干扰干扰素1(IFN-I)的功能，干扰素1是免疫系统中使用的一种特殊类型的小蛋白，这可能解释了SARS-CoV2无症状感染的情况。还有证据表明，ORF6会导致某些蛋白质保留在细胞质中，同时破坏细胞中mRNA的转运，这可能是抑制IFN-I信号传导的一种手段。然而，这种蛋白质保留和运输破坏的机制尚不清楚。

为了阐明这些机制，研究人员首先研究了各种软件程序可能提供的有关ORF6结构的线索。这些表明可能存在几个本质上无序的区域。核磁共振测量也证实了非常灵活的无序片段的存在。

尽管机器学习算法AlphaFold2已被证明对于确定蛋白质如何折叠非常有用，但这些本质上无序区域的存在限制了其在建立ORF6结构方面的用途，因此研究人员使用了高速原子力显微镜(HS-AFM)，能够通过检测样品的形貌来识别结构，就像电唱机唱针穿过黑胶唱片凹槽的方式一样。

研究人员使用HS-AFM确定ORF6主要以低聚物椭圆丝的形式存在，即重复分子单元串，但比聚合物短。这些细丝的长度和周长在37°C时最大，在4°C时最小，因此发热的存在可能有利于生产更大的细丝。由脂质(脂肪化合物)制成的底物也促进了更大的低聚物的形成。

由于HS-AFM捕获图像的速度非常快，因此不仅可以掌握ORF6的结构，还可以掌握ORF6行为的一些动态，包括圆周运动、蛋白质组装和翻转。此外，进一步的计算机分析还表明，这些细丝很容易聚集成淀粉样蛋白，如某些神经退行性疾病中所发现的那样，这可能会导致COVID-19症状的并发症。正如研究人员指出的，这种聚集可以“有效地隔离大量宿主蛋白，特别是参与IFN-I信号传导的转录因子”。

由于这些细丝在某些醇、尿素或十二烷基硫酸钠存在的情况下会断裂，Wong、Nishida和他们的同事得出结论，该蛋白质主要是通过疏水相互作用结合在一起的。研究人员表示：“应在不久的将来考虑和测试通过破坏疏水性相互作用来解离ORF6聚集体的潜在可成药候选药物，以评估其在COVID-19管理和治疗中的治疗价值。”

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