一项新的研究描述了一种治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的碱基编辑方法。这支持了早期迹象，表明使用基因组编辑技术治疗其他疾病的临床试验中的“单次”治疗可能有效。

这项研究由哈佛医学院和马萨诸塞州总医院BenjaminP.Kleinstiver博士实验室的科学家进行，表明来自SMA患者以及该疾病小鼠模型的成纤维细胞可以达到其存活水平使用腺苷碱基编辑器(ABE)恢复运动神经元(SMN)蛋白。这些结果表明，使用碱基编辑或其他基于CRISPR的技术来靶向基因突变并恢复SMN蛋白水平可能有助于SMA患者获得持久的结果。

需要更好的SMA基因疗法

Risdiplam、nusinersen和onasemnogeneabeparvovec是FDA批准的三种药物，经过对SMA疗法的广泛研究，这些药物已显示出对患者显着的益处。这些疗法对SMA新生儿的生活产生了重大影响。

尽管如此，每种疗法都存在某些问题，包括严格的剂量方案、未识别的副作用、对SMA发展可能至关重要的细胞的功效，以及由于哺乳动物细胞在维持转基因沉默的同时倾向于沉默转基因而产生的长期功效。内源基因的稳态水平。这些限制总体上强调并鼓励了基因疗法持续进步的必要性。

走SMN2路线

SMA病例的主要原因是运动神经元存活1(SMN1)基因的功能丧失突变。但SMN1并不是唯一的参与者;旁系同源基因运动神经元存活2(SMN2)的数量是SMA严重程度的重要调节因素。

SMN2基因的外显子7包含C•G到T•A(C6T)转换，这会导致大多数SMN2转录本跳过该外显子，导致SMN蛋白水平较低。尽管SMN2仍然产生大约10%的功能性SMN蛋白，但这不足以拯救绝大多数SMA患者。然而，在病程早期接受治疗的婴儿中，用小分子或反义寡核苷酸(ASO)靶向SMN2转录本以暂时增加外显子7的保留，具有显着的临床效果。

SMA基因治疗的概念验证

研究人员使用ABE在高达99%的成纤维细胞中将A•T编辑为G•C，逆转了C6T外显子7突变。这是在优化和测试100多个向导RNA和碱基编辑器并利用名为SpRys的Cas9变体后实现的，该变体具有高编辑保真度，可以容忍不同的原型间隔子相邻基序(PAM)。同时，SMN2外显子7转录物和SMN蛋白的水平增加。

之后，他们将SMN2C6T编辑策略应用于取自SMA患者的成纤维细胞。这导致SMN2转录本中的外显子7保留率更高，并且SMN蛋白表达更高，而没有注意到任何意外的脱靶编辑。最后，他们表明该策略可以在体内转化，使用AAV介导的递送系统将gRNA和ABE递送至SMA小鼠模型。

所有这些发现表明，ABE介导的SMN2C6T编辑会导致SMN蛋白水平显着增加，从而表明可能有一种新的SMA治疗策略。从更广泛的意义上讲，这项工作展示了使用高度适应性的CRISPR酶(例如SpRY)对模式生物基因进行精确修饰。这确立了使用这种方法治疗其他神经肌肉疾病和其他疾病的策略。

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