耐抗生素的“超级细菌”能够阻止杀死它们的努力是一场紧迫的公共卫生危机，根据疾病控制中心的数据，每年发生超过 280 万例抗生素耐药性感染。世界各地的研究人员正在争先恐后地应对这一挑战。

由马萨诸塞大学阿默斯特分校领导、包括生物制药公司 Microbiotix 的科学家在内的一个研究合作小组最近宣布，他们已经成功学会了如何破坏病原体用来感染宿主细胞的关键机制，并且开发了一项测试，以确定下一代药物来针对这种脆弱的细胞机制，并在公共卫生方面取得真正的成果。

治疗微生物感染的典型策略是使用抗生素药物消灭病原体抗生素药物，其作用原理是进入有害细胞并杀死病原体它。这并不像听起来那么容易，因为任何新的抗生素都需要既是水溶性的，以便可以轻松地通过血液，又是油性的，以便穿过致病细胞的第一道防线，即细胞膜。当然，水和油不能混合，并且很难设计出一种同时具有足够的两种特性且有效的药物。

困难还不止于此，因为致病细胞已经发展出一种称为“外排泵”的东西。它可以识别抗生素，然后将它们安全地从细胞中排出，这样它们就不会造成任何伤害。如果抗生素无法克服外排泵并杀死细胞，那么病原体就会“记住”细胞。特定抗生素的外观，并开发额外的外排泵来有效处理它 - 实际上，对特定抗生素产生抗药性。

前进的道路之一是寻找一种新的抗生素或它们的组合，并努力领先超级细菌一步。

“或者，我们可以改变策略，”麻省大学阿默斯特分校生物化学和分子生物学副教授、该论文的资深作者亚历杭德罗·赫克 (Alejandro Heuck) 说道。 “我是一名化学家，我一直对了解化学分子如何与生物体相互作用非常感兴趣。特别是，我一直将研究重点放在使病原体与其想要入侵的宿主细胞之间能够进行交流的分子上。”

Heuck 和他的同事对一种称为 3 型分泌系统的通讯系统特别感兴趣，到目前为止，该系统似乎是病原微生物特有的进化适应。

与致病细胞一样，宿主细胞也具有厚而难以穿透的细胞壁。为了突破它们，病原体开发了一种类似注射器的机器，它首先分泌两种蛋白质，称为 PopD 和 PopB。 PopD 和 PopB 单独都不能突破细胞壁，但这两种蛋白质一起可以产生“易位子”——细胞相当于穿过细胞膜的隧道。一旦隧道建立，致病细胞就可以注入其他蛋白质来完成感染宿主的工作。

整个过程称为 3 型分泌系统，如果没有 PopB 和 PopD，所有系统都无法发挥作用。 “如果我们不尝试杀死病原体，”赫克说，“那么它就没有机会产生抵抗力。我们只是在破坏它的机器。病原体仍然存活;它只是无效，宿主有时间利用其自然防御来消灭病原体。”

那么问题是如何找到能够阻断易位子组装的分子呢?

有时，科学家们会在“灵光乍现”的时刻找到解决方案。突然间一切都有意义了。在这种情况下，这更像是一个闪电时刻。

赫克和他的同事意识到，一种称为荧光素酶的酶(类似于导致闪电虫在夜间发光的酶)可以用作示踪剂。他们将酶分成两半。一半进入 PopD/PopB 蛋白，另一半被工程化进入宿主细胞。

这些工程蛋白质和宿主可以充满不同的化合物。如果宿主细胞突然亮起，则意味着 PopD/PopB 成功突破细胞壁，使荧光素酶的两半重新结合，导致它们发光。但如果细胞保持黑暗呢? “然后我们就知道哪些分子破坏了易位子，”赫克说。

Heuck 很快指出，他的团队的研究不仅在制药和公共卫生领域具有明显的应用，而且还增进了我们对微生物如何感染健康细胞的理解。 “我们想研究病原体如何发挥作用，”他说，“然后我们突然发现我们的发现可以帮助解决公共卫生问题。”

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