由哥伦比亚祖克曼研究所科学家领导的一个研究小组使用单细胞基因组学等技术，描述了小鼠中以前未检测到的RNA介导机制，该机制可以解释哺乳动物鼻子中的每个感觉细胞或神经元如何适应检测特定的气味化学物质。“鼻子中的感觉细胞如何选择受体一直是嗅觉最令人烦恼的谜团之一，”哥伦比亚大学祖克曼研究所的赫伯特和弗洛伦斯·欧文教授斯塔夫罗斯·洛瓦达斯博士说。“现在，我们的嗅觉或嗅觉背后的故事变得更加清晰，也更加戏剧化。”Lomvardas是该团队在《自然》杂志上发表的论文的通讯作者，论文题为“RNA介导的对称性破坏实现了单一的嗅觉受体选择”。

哺乳动物的鼻子是进化艺术的杰作。它有数以百万计的神经细胞，每个神经细胞只用基因组中编码的数千种特定气味化学受体(嗅觉受体(OR))中的一种进行定制，可以共同区分万亿种不同的气味。“嗅觉受体(OR)选择提供了等位基因竞争转录优势的一个极端例子，其中每个嗅觉神经元稳定地转录大约2,000个或更多OR等位基因之一，”该团队解释道。

例如，我们鼻子里的感觉神经元带有经过独特调节的受体，可以检测乙基香草醛(香草中的主要气味剂)，而其他细胞则带有柠檬烯(柠檬的标志性气味剂)受体。这些感觉反过来又会影响许多行为，从评估食物选择到辨别朋友和敌人，再到激发记忆。

感觉提炼机制完全在每个嗅觉神经元核的范围内展开。在这里，每个发育细胞的无数嗅觉受体基因在一个过程中相互竞争，分阶段筛选它们，首先是少数潜在的，然后是单个获胜者。主要基因决定细胞的气味敏感性。在他们新报告的研究中，洛瓦达斯和他的团队揭示了这个基因选择过程最后阶段的细节。

“这基本上是1000名竞争者之间的一场战斗，”第一作者ArielPourmorady说，他是Lomvardas实验室Zuckerman研究所的医学博士、博士生。研究人员发现，该机制在分子水平上极其复杂。基因调节分子发挥着调节每个基因产生嗅觉受体的能力的作用。通过聚集在基因组内的各种联盟，这些分子参与者帮助打开或关闭特定基因，最终生成成熟的嗅觉感觉神经元(mOSN)。研究小组写道：“OR基因选择是由多染色体增强子中枢介导的，该增强子中心在单个OR处激活转录，然后是OR翻译依赖性反馈，稳定了这种选择。”

嗅觉细胞核内的基因组显示为一团彩色标记的染色体，嗅觉受体基因的基因组位置显示在右侧。

嗅觉细胞核内的基因组显示为一团彩色标记的染色体，嗅觉受体基因的基因组位置显示在右侧。[洛瓦达斯实验室，哥伦比亚祖克曼研究所。]

还涉及另一组分子中心，它们以有利于特定受体基因的方式重塑基因组的部分。当团队于2014年首次在基因组中观察到这些时，洛瓦达斯将它们称为“希腊岛屿”，因为它们让他想起了爱琴海的岛屿。“成熟OSN(mOSN)中的OR表达需要活性OR等位基因与称为希腊岛(GI)的63个OR基因特异性增强子的染色体内和染色体间网络之间的基因组相互作用，”该团队进一步解释道。

Pourmorady说：“事实证明，基因组在细胞核中具有一定的空间组织，当涉及哪些基因表达为蛋白质(如嗅觉受体)时，这种结构的变化至关重要。”“我们正在了解这个过程对于成熟的嗅觉细胞有多么重要。”

在《自然》杂志的报告中，研究人员收集了来自小鼠研究的大量数据，指出RNA是嗅觉系统基因选择机制中的关键分子。RNA被认为是将DNA中包含的遗传密码翻译成具有特定细胞功能(例如检测气味)的蛋白质分子的分子。

研究人员利用复杂的技术分析细胞成熟时基因组结构的变化，还发现了新的证据，表明RNA具有关键的第二个作用。Pourmorady说：“看起来细胞在基因表达过程中产生的RNA也在改变基因组的结构，从而增强一种嗅觉受体基因的表达，同时关闭所有其他基因。”

尽管这个基因组控制故事仍然存在巨大差距，但研究人员表示，轮廓正在变得更加明确。它始于成熟的嗅觉细胞，嗅觉细胞最初在基因组中心表达许多受体基因，基因调节分子和复合物(包括希腊群岛)聚集在这些基因组中心。然后RNA将竞争的嗅觉受体基因筛选到一个。“......使用单细胞基因组学，我们展示了许多具有可变增强子组成的竞争中心的形成，其中只有一个保留了常染色质特征和转录能力，”他们说。

每个细胞中分子星对齐以产生最高量RNA的特定中心赢得了竞争。在这个中心，受体基因表达猛增。然而。来自同一个中心的RNA可能蜿蜒到所有其他中心。在这些位置，RNA会导致基因组形状发生变化，从而关闭基因表达。“……我们提供的证据表明，OR转录会招募增强子并增强局部增强子中枢的活性，而ORRNA会抑制远距离竞争性OR的转录，从而促进向转录奇点的转变，”该团队表示。其结果是形成成熟的嗅觉神经元，每个嗅觉神经元的表面仅具有一种气味受体。

“当谈到我们现在可以在单个细胞核内观察到的分子和基因组细节时，我们已经达到了科幻小说的边缘，”洛瓦达斯说。“我们需要继续回去找出这个嗅觉谜题的其余部分。”在他们的论文中，该团队得出结论：“我们提出，编码ORmRNA具有非编码功能，可以影响核结构、增强自身转录并抑制竞争对手的转录，对概率性细胞命运决策具有普遍意义……鉴于不断扩大的神经元中形成染色体间区室的基因列表，研究其他编码mRNA在相互排斥的细胞命运决定中的非编码作用将会很有趣。”

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