甲型流感是每年流感季节造成代价高昂的两种流感病毒之一，对人类和许多其他动物几乎持续构成威胁。它还引发了偶尔发生的流行病，比如1918年的那场流行病，导致数百万人死亡，并对卫生系统和更广泛的社会造成严重破坏。

甲型流感在近一个世纪前首次被确定为健康威胁，但直到最近十年，科学家们才确定了该病毒渗透宿主细胞并短路其防御的关键蛋白之一。现在，威斯康星大学麦迪逊分校的一组研究人员在了解这种蛋白质的工作原理方面迈出了重要一步，他们的新发现与之前的传统观点背道而驰：他们发现流感等病毒细胞其方式更像是战术打击而不是蛮力。

这种蛋白质被称为PA-X。它通过降解宿主细胞的RNA来破坏宿主细胞——RNA是细胞为各种目的制造蛋白质所需的遗传物质，包括防御入侵病毒。PA-X对宿主细胞的RNA进行数千次切割，将细胞的遗传手册打乱得难以辨认。

但病毒需要部署这种蛋白质，同时还要确保其自身的RNA保持功能。科学家们一直试图了解甲型流感病毒如何接管宿主细胞，同时最大限度地减少对自身的损害。这些相互竞争的优先事项引发了一个根本性的难题，它触及了甲型流感如何能够在亿万年中保持如此持久的威胁的核心。

医学微生物学和免疫学副教授玛尔塔·加格利亚(MartaGaglia)描述了病毒劫持宿主细胞进行复制的过程，她说：“这就是病毒能够对宿主发动外科手术式打击而不扰乱自身复制的方式。”其本身。领导这项研究的加利亚于2022年加入威斯康辛大学麦迪逊分校分子病毒学研究所。

Gaglia和她的同事们相信，利用一种称为高通量测序的遗传分析形式和一些先进的统计模型，他们至少破解了部分秘密，使PA-X能够降解宿主细胞RNA，而不造成太多附带损害。

“事实证明，PA-X对非常特定的RNA序列有强烈的偏好，”Gaglia说。

至关重要的是，Gaglia和她的同事发现PA-X所针对的RNA序列在感染甲型流感病毒的人类和其他动物的遗传物质中非常常见，但很少出现在病毒自身的RNA中。虽然该蛋白质的目标并不完美——它有时会切断非目标RNA序列——但它似乎足以完成破坏宿主细胞功能的工作。6月22日发表在《自然微生物学》杂志上的一篇新论文详细介绍了这些发现。

除了鉴定PA-X靶向的特定RNA序列外，该研究还表明甲型流感病毒具有区分其宿主遗传物质和自身遗传物质中的RNA序列的机制。这种现象被称为自我/非自我识别，是宿主对病原体免疫反应的一个有据可查的部分，但它以前从未在病毒中被识别过。

加利亚说：“有趣的是，病毒也找到了一种方法来做到这一点，翻转脚本。”

PA-X的精确功能还有很多未知之处。Gaglia和她的同事正在研究他们当前的方法是否足以捕获PA-X切割的RNA序列中位点的位置和数量。这项工作涉及微调该小组的统计模型，这是与加格利亚的丈夫、威斯康星大学麦迪逊分校数学教授克里斯托弗·莱克罗夫特合作的结果。

加利亚说：“我们收集了更多数据集，希望用它们来改进方法，这样我们就可以使其成为一个真正强大的程序，其他人也可以用它来分析他们的数据。”

关于PA-X的另一个悬而未决的问题涉及其在流感感染严重程度中的作用。先前的研究表明，PA-X蛋白活性较低的甲型流感病毒株与更严重的症状相关。但迄今为止，研究人员还无法识别PA-X蛋白的特定遗传标志，以表明其活性程度。

“我们希望达到的理想世界是：如果你给我一个序列，我可以看一下并说，‘这是一个非常活跃的版本’，或者‘这是一个不太活跃的版本，’”说加利亚。“简单来说，这可能表明它是否可能是一种更危险的菌株。”

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