就像医生根据患者的需要调整药物剂量一样，治疗基因的表达(通过基因疗法在人体内进行修饰以治疗或治愈疾病)也需要维持在治疗窗口内。保持在治疗窗口内很重要，因为过多的蛋白质可能有毒，而太少则可能导致治疗效果很小或没有治疗效果。

尽管治疗窗的原理早已为人所知，但一直没有安全实施的策略，限制了基因治疗在临床中的潜在应用。

在《自然生物技术》杂志上发表的最新研究中，贝勒医学院的研究人员报告了一种有效调节基因表达的技术，这是填补基因治疗临床应用这一空白的有希望的解决方案。关于这一突破的研究简报已发表在同一期期刊上。

“虽然有几种用于哺乳动物细胞的基因调控系统，但没有一个被美国食品和药物管理局批准用于临床应用，主要是因为这些系统使用了一种对人体来说是外来的调节蛋白，会引发针对人体的免疫反应。它，”通讯作者、贝勒大学病理学和免疫学以及分子和细胞生物学副教授 Laising Yen 博士说。

“这意味着表达治疗蛋白的细胞将被患者的免疫系统攻击、消除或中和，从而使治疗无效。”

十多年来，Yen 和他的同事一直致力于这项技术的研究，现在他们已经找到了克服其临床使用中主要障碍的解决方案。“我们发现的解决方案不涉及会引起患者免疫反应的外来调节蛋白。相反，我们使用小分子与 RNA 相互作用，这通常不会引发免疫反应，”Yen 说。

“其他团体也曾尝试解决这个关键问题，但他们使用的药物浓度超出了 FDA 批准的患者浓度。我们能够以这样的方式设计我们的系统，使其在 FDA 批准的剂量下发挥作用。 ”

根据提示打开/关闭基因的开关

Yen 和他的同事开发了一种系统，可以使用 FDA 批准的剂量的小分子将基因打开到不同的水平。这个开关位于 RNA 中，RNA 是被翻译成蛋白质的遗传物质的副本。这种方法使研究人员能够通过控制 RNA 来控制蛋白质的产生。

感兴趣的RNA首先被设计为包含额外的polyA信号，类似于基因自然用来标记基因末端的“停止标志”。当细胞机器检测到RNA中的polyA信号时，它会自动进行切割并将切割点定义为RNA的末端。“在我们的系统中，我们使用添加的多聚腺苷酸信号，不是在末端，而是在 RNA 的开头，因此切割会破坏 RNA，因此默认情况下不会产生蛋白质。它会被关闭，直到我们用小分子，”Yen 说。

为了以所需的水平打开基因，研究小组设计了 RNA 开关。他们修改了聚腺苷酸信号附近的 RNA 部分，使其现在可以与小分子(在本例中为 FDA 批准的四环素)结合。Yen 说：“当四环素与 RNA 上充当传感器的部分结合时，它会掩盖 PolyA 信号，RNA 现在将被翻译成蛋白质。”

想象一下现在可能的未来情况。患者接受了基因治疗，该治疗提供一种基因来补偿导致健康状况的功能障碍基因。患者接受的基因带有开关，可以让医生控制治疗蛋白的产生。

如果患者只需要少量的治疗蛋白，那么他/她将只服用小剂量的四环素，这只会稍微开启治疗基因。如果患者需要更多的治疗性蛋白质，那么他/她将服用更多的四环素来提高产量。为了停止产生治疗性蛋白质，患者停止服用四环素。在没有四环素的情况下，开关将返回到默认关闭位置。

某些疾病可能受益于持续低水平的治疗性蛋白质的存在。在这种情况下，该技术可以灵活地将默认水平预先调整为指定的蛋白质表达水平，同时保留使用四环素提高表达的选项。

“这一策略使我们能够更精确地控制治疗性蛋白质的基因表达。它使我们能够根据疾病的阶段或患者的具体需求调整其生产，所有这些都使用 FDA 批准的四环素剂量。”颜说。“我们的方法不是针对疾病的，理论上它可以用于调节任何蛋白质的表达，并且可能具有许多治疗应用。

“此外，该系统比现有技术更紧凑，更容易实施。因此，它在实验室中打开或关闭感兴趣的基因以研究其功能也非常有用。”

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