脑癌胶质母细胞瘤(GBM)的特点是存在可以模仿人类神经元的细胞，甚至可以生长轴突并与健康的大脑神经元建立积极的连接。这种癌症几乎总是在初次治疗后复发，并且复发的肿瘤总是对治疗有抵抗力。

使用一个平台，研究人员可以分析胶质母细胞瘤细胞的蛋白质组和蛋白质修饰随着癌症的发展。由迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的一个团队领导的研究人员现在对这种神经元拟态提供了新的见解，并确定了一种防止复发和治疗耐药的潜在治疗方法。他们的体内研究表明，使用替莫唑胺化疗与BRAF激酶抑制剂维莫非尼联合使用可显着提高携带患者来源的胶质母细胞瘤异种移植物的小鼠的存活率。

“我们的研究结果是通过一种独特的胶质母细胞瘤研究方法得以实现的，”Sylvester副主任AntonioIavarone医学博士说，他与韩国国家癌症中心的JongBaePark博士一起领导了这项研究。“这些平台可以提供单个肿瘤的变化情况，这是仅从遗传学无法获得的……蛋白质组学使我们能够更直接地预测蛋白质活性。我们希望这项分析能够无缝地转化为临床，作为针对这种非常具有挑战性的疾病和其他耐药癌症的下一代精准疗法。”

Iavarone及其同事在《CancerCell》上发表了一篇题为“胶质母细胞瘤进化的综合蛋白质组特征”的论文，报告了他们的发现，其中他们总结道：“我们的工作揭示了导致GBM复发的蛋白质组和磷酸化蛋白质组变化，并提供了可用于以下方面的见解：诊断和精准治疗以预防和/或延迟耐药性。”

作者写道，胶质母细胞瘤是成人中最常见且致命的脑癌，中位生存时间不到15个月。超过90%的患者会出现肿瘤复发，该团队将其描述为导致这种“惨淡预后”的主要障碍。尽管初级治疗的护理标准已经确立，但他们继续说道，“……由于肿瘤异质性的复杂性以及对治疗后进化动力学的了解有限，复发性GBM在治疗上仍未得到解决。”

目前关于GBM如何进化的知识是通过基因组和转录组学研究产生的，但此类研究未能确定导致肿瘤对治疗产生耐药性的进化途径，而肿瘤对治疗总是与复发性疾病相关。为了帮助提供关于胶质母细胞瘤肿瘤进化和耐药性的新见解，Iavarone和同事转向蛋白质组学以及基因组学和转录组学来评估肿瘤。研究人员表示，这项研究代表科学家首次使用蛋白质组学来研究胶质母细胞瘤从可治疗到难治性的转变。他们写道：“当与基因组学和转录组学相结合时，蛋白质组学为研究癌症生物学的隐藏维度提供了另一种范式，而该维度在很大程度上未被发现。”

该团队收集了他们所说的同类最大的数据集，其中包括123名胶质母细胞瘤患者在诊断时以及初始治疗后复发时的匹配肿瘤样本。通过研究样本中的肿瘤蛋白质组和蛋白质修饰，研究人员能够检测到以前在检查肿瘤基因组或转录组(癌细胞中的一组RNA分子)的类似癌症研究中未发现的重要变化。“......我们对123个匹配的原发性和复发性GBM进行了全面的蛋白质组学分析，并采用基因组学和深度蛋白质组学特征的整合来提取治疗下驱动GBM进化的显着变化，”他们写道。“该研究的主要创新点是应用蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学来研究GBM的进化轨迹。”

“蛋白质组学使我们能够更直接地预测蛋白质活性，”Sylvester副主任、该研究的主要作者AntonioIavarone医学博士说。“我们希望这项分析能够无缝转化为临床，作为针对这种非常具有挑战性的疾病和其他耐药癌症的下一代精准疗法。”

“蛋白质组学使我们能够更直接地预测蛋白质活性，”Sylvester副主任、该研究的主要作者AntonioIavarone医学博士说。“我们希望这项分析能够无缝转化为临床，作为针对这种非常具有挑战性的疾病和其他耐药癌症的下一代精准疗法。”[西尔维斯特拍摄]

通过观察癌症蛋白质和蛋白质磷酸化，研究人员证明，在治疗之前，胶质母细胞瘤细胞处于增殖状态，细胞消耗能量进行自我复制。许多化疗通过靶向自我复制的细胞功能来发挥作用，因为癌细胞通常比健康细胞生长得更快。

然而，研究小组发现，几个月后，当胶质母细胞瘤患者的肿瘤复发时，这些细胞看起来非常不同——而且更像健康的神经元。他们表示：“对纵向GBM队列的蛋白质组学检查发现，神经元程序的激活是治疗后驱动肿瘤复发的主要进化机制。”他们推断，这种复制到神经元的转变有助于癌细胞逃避被攻击。最初的胶质母细胞瘤治疗通常结合化疗、放疗和手术来杀死。

“肿瘤细胞实际上类似于正常的脑细胞，”西尔维斯特研究所的助理科学家、该研究的主要作者之一西蒙娜·米格里奥齐博士说。“为什么?因为肿瘤细胞想要生存，它们想要生存，并且它们能够通过模仿正常大脑来获得治疗抵抗力。”

Migliozzi和同事随后使用新的数据集来确定可以针对并杀死这些耐药癌症的潜在疗法，并重点关注负责磷酸化其他蛋白质的激酶。激酶对于许多不同的细胞功能都很重要，并且是许多FDA批准的癌症药物的关键靶点。

为此，该团队部署了他们之前开发的机器学习方法来寻找神经元样胶质母细胞瘤中最活跃的激酶。其中一种激酶BRAF脱颖而出。编码这种激酶的基因通常在一些癌症中发生突变，包括黑色素瘤，但在胶质母细胞瘤中，研究小组发现BRAF蛋白水平增加，但没有相应的基因变化。如果不检查癌症蛋白质组，这一发现就不会出现。“这里提出的纵向GBM在多组学水平上的蛋白质组学特征使我们能够解决有关这种尚未探索的致命疾病的生物学问题……”他们表示。

研究小组在论文中推测，BRAF的生理功能被神经胶质瘤细胞劫持，促进轴突生长和突触发生，从而驱动神经胶质瘤侵袭和与正常脑细胞的连接，并影响患者的治疗结果。他们进一步指出：“我们的结果支持BRAF阻断可能逆转这些变化的观点，从而引入BRAF抑制剂作为复发性GBM的潜在治疗选择。”

研究人员在体外测试了现有的BRAF抑制剂维莫非尼(vemurafenib)对治疗耐药的胶质母细胞瘤细胞以及小鼠体内患者来源的异种移植肿瘤的作用。在这两种情况下，当该药物与替莫唑胺化疗联合使用时，都击倒了先前具有耐药性的肿瘤。在小鼠模型中，与单独化疗相比，BRAF抑制剂延长了动物的生存期。

Iavarone认为，预测胶质母细胞瘤最活跃激酶的人工智能算法可以应用于其他癌症类型。该团队目前正在开发一项临床测试，利用人工智能找到每种肿瘤最活跃的激酶并用现有的激酶抑制剂进行治疗，从而识别各种癌症的治疗弱点。

目前，Iavarone和同事正在讨论测试维莫非尼或另一种BRAF抑制剂药物治疗胶质母细胞瘤的临床试验计划。他们计划从一开始就用抑制剂治疗试验患者，以防止癌症转变为耐药状态。

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