辛辛那提儿童医院和弗吉尼亚大学的多学科研究人员团队开发了一种名为“SNAF”(剪接新抗原查找器)的计算工具，他们认为该工具可以帮助科学家将癌症免疫疗法的新兴前景带给更广泛的患者。由辛辛那提儿童医院生物医学信息学部门的GuangyuanLi博士和NathanSalomonis博士领导的研究人员表示，该工具已经帮助发现了各种癌症的共同免疫原性靶点，这可能为新一波癌症浪潮铺平道路高度集中的癌症治疗。

“这一发现的意义重大，”辛辛那提儿童医院癌症病理学项目主任H.LeightonGrimes博士表示。“通过识别高达90%的癌症患者中存在的共享剪接新抗原，SNAF不仅提出了新的治疗靶标，而且挑战并扩展了我们对癌症生物学的理解。”

Grimes是该团队在《科学转化医学》上发表的论文的合著者，该论文题为“将新抗原发现与SNAF拼接揭示了癌症免疫治疗的共同目标”。该团队在报告中得出结论：“广泛应用于新的癌症和不同形式的恶性肿瘤，我们相信SNAF可用于识别独特且在恶性肿瘤中共享的剪接新抗原，并发现新的序列基序偏好，从而扩展靶标库。精准癌症治疗。”

作者写道，通过“重新编程”患者自身的免疫系统，免疫疗法已成为对抗癌症的“重要策略”……这种治疗策略有效地利用患者的免疫系统来对抗癌症，通常针对基因突变产生的新抗原。然而，这种方法通常只对那些突变负担高的人有利。研究人员表示：“重点针对具有选择性突变的患者，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和微卫星不稳定性(MSI)高(MSI-H)结直肠癌等高突变负荷的癌症中产生了有希望的结果。”著名的。但是，尽管免疫检查点阻断(ICB)已成为高突变负荷患者的一线治疗方法，“……此类疗法并未用于许多低突变负荷的癌症，例如神经胶质瘤和白血病。”

作者指出，虽然通常归因于肿瘤相关突变，但新抗原也可以由不同的转录后调节机制产生。SNAF旨在通过识别由此类转录后修饰(尤其是剪接错误)产生的新抗原来扩大免疫治疗的范围，而迄今为止，这些修饰在很大程度上尚未得到开发。

使用新的人工智能方法，SNAF可以预测T细胞可以识别的免疫原性肽，以及B细胞可以靶向的具有改变的细胞外成分的新型蛋白质。这种双重方法对于开发涉及适应性免疫系统双臂的综合免疫疗法至关重要。“SNAF是一种易于使用的计算工具，用于识别、优先排序和解释不同类别的剪接新抗原，”该团队表示。“该工作流程结合了先进的深度学习和概率算法来发现免疫原性剪接新抗原(SNAF-T工作流程)、编码跨膜肿瘤特异性亚型的全长蛋白质(SNAF-B工作流程)和改变剪接的调节因子(RNA-SPRINT)。”

在对替代mRNA途径产生的所有可能的新抗原进行分类时，研究小组发现，在黑色素瘤患者中，剪接新抗原的数量与患者的生存和对免疫治疗的反应相关。研究人员写道：“在高达90%的黑色素瘤患者中发现了共享剪接新抗原，这些新抗原与多个癌症队列中的总体生存率相关，诱导T细胞反应性，并且具有不同细胞来源和氨基酸偏好的特征。”“具有高剪接新抗原负荷的患者倾向于不良结果，并与阻止免疫肿瘤募集的重要基因相关。”SLC45A2是一种这样的剪接新抗原预测，由于其高肿瘤特异性和免疫原性，已成为一个特别有前途的靶标。

除了T细胞新抗原之外，该团队还通过其B细胞聚焦管道SNAF-B发现了一类新型肿瘤特异性细胞外新表位，称为ExNeoEpitopes。他们表示，这些ExNeoEpitope对单克隆抗体和CAR-T细胞疗法的开发显示出巨大的前景。他们写道：“此类抗体可以代表用于CAR-T的强大新分子试剂，或用于共享和患者特异性新抗原的单克隆抗体策略。”“……ExNeoEpitopes的验证将依赖于新的蛋白质组学方法，该方法利用靶向长异构体测序和蛋白质组学以及针对特定构象表位的抗体。”

共同通讯作者、免疫生物学部研究员TamaraTilburgs博士说：“这只是一个开始。SNAF工作流程的灵活性意味着随着我们进一步了解和对抗癌症，它可以不断调整。”尽管注意到他们研究的局限性，但研究小组得出的结论是：“我们的研究提供了证据，表明黑色素瘤中的异常剪接经常导致共享MHC呈递的新抗原，这可以在不同的患者队列中得到证实，并用于预测生存和对免疫治疗的反应……我们的剪接新抗原的系统鉴定揭示了异质癌症治疗的潜在共同目标。”

Salomonis和团队现在正在将这些工具应用于最难治疗的癌症，以寻找治疗开发的最佳靶点并了解其单细胞起源。

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